Reproduction du développement complexe du Lymphome Folliculaire dans des modèles murins

Follicular lymphoma (FL) is the most common indolent form of non-Hodgkin lymphoma arising from malignant germinal center (GC) B-cells. The genetic hallmark that leads to the development of FL is the t(14:18) which occurs early in the bone marrow during B cell development, thereby placing the anti-apoptotic Bcl2 gene under the direct control of the transcriptional enhancers which stand in 3’ of the immunoglobulin heavy chain locus (IgH 3’RR) and leading to the constitutive expression of the BCL2 protein. To assess the impact of the Bcl2 deregulation on B-cell fate and try to reproduce FL development in mice, two models were designed: the Ig-BCL2 (Knock in of the Bcl2 in the immunoglobulin light chain kappa locus) and the 3’RR-BCL2 (Transgene containing Bcl2 and a micro-3’RR), both containing the full BCL2 promoter region. Despite striking differences between both models, we showed that the 3’RR-BCL2 mouse model is the more pertinent for the study of FL . This model indeed leads to a much more GC-focused expression, and ,accordingly, to more significant GC B cell expansion rather than plasma cell expansion. By contrary, pan-B expression of BCL2 in the Igk-BCL2 models culminates with a strong overexpression in plasmablasts and plasma cells. However and whatever the BCL2 configuration, in the absence of additional oncogenic hit, both of our models remained free of GC B cell tumors on the long run and rather ended developing plasmacyttic lymphomas. Thus, to introduce secondary genetic alterations, we crossed our 3’RR-BCL2 mice with other models bringing anomalies known to occur in human FL (BCR N-glycosylation of the V domains, HVEM or KMT2D loss of function). We were able to show that with the addition of these secondary mutations, notably HVEM/KMT2D deletions, our mice developed GC hyperplasia and were eventually able to develop tumors of GC B cell phenotype. This part of our work is still preliminary and more work needs to be done but, all in all, our current study presents strong tools that can be used for further building pertinent FL models and better understanding the complex development of FL.Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome non-hodgkinien indolent émanant de cellules B du centre germinatif (GC) le plus courant. La translocation t(14 :18) ayant lieu tôt dans le processus du développement B est la marque génétique du FL. Cette translocation place le gène Bcl2 sous le contrôle direct des éléments régulateurs situés en 3’ du locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH 3’RR) et aboutit à l’expression constitutive de la protéine Bcl2. Afin d’étudier l’impact de la dérégulation de Bcl2 sur le développement B et dans le but de reproduire les mécanismes aboutissant au développement du lymphome folliculaire, deux nouveaux modèles murins ont été créés : le modèle Ig-BCL2 (Knock-In du gène Bcl2 inséré dans le locus kappa des chaines légères d’immunoglobulines) et le modèle 3’RR-BCL2 (Transgène contenant Bcl2 et les éléments régulateurs minimum en 3’ de la chaîne lourde des Ig, micro-3’RR), ces deux modèles comprenant le gène BCl2 et sa région promotrice complète. Nos études ont montré que le modèle 3’RR-BCL2 apparait le plus pertinent pour l’étude du FL (avec une expression plus focalisée de l’oncogène dans les cellules du GC, et avec une plus nette expansion des cellules B du GC et une expansion des cellules plasmocytaires moindre). Cependant, avec pour seul hit la dérégulation de BCL2, nous avons observé qu’aucune tumeur issue du GC n’apparaissait sur le long terme dans aucun de nos deux modèles, mais éventuellement des tumeurs de type lymphome plasmablastique. Afin d’introduire un deuxième évènement génétique potentiellement oncogénique, nous avons croisé nos modèles murins avec des modèles possédant d’autres anomalies génétiques connues pour être observées dans le FL (modèle avec un BCR N-glycosylé au niveau des régions variables, ou portant la perte de fonction de HVEM ou de KMT2D). L’ajout d’un second hit a permis d’observer le développement de tumeurs avec un phénotype de type GC, notamment dans le cas du modèle double-mutant 3’RR-BCL2 x HVEM/KMT2D. Cette deuxième partie est en cours d’étude mais nous présentons déjà les différents outils qui nous semblent conduire à de nouveaux modèles très pertinents du FL humain, propres à permettre de mieux comprendre le développement d’un lymphome folliculaire

Reproduction du développement complexe du Lymphome Folliculaire dans des modèles murins

Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome non-hodgkinien indolent émanant de cellules B du centre germinatif (GC) le plus courant. La translocation t(14 :18) ayant lieu tôt dans le processus du développement B est la marque génétique du FL. Cette translocation place le gène Bcl2 sous le contrôle direct des éléments régulateurs situés en 3’ du locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH 3’RR) et aboutit à l’expression constitutive de la protéine Bcl2. Afin d’étudier l’impact de la dérégulation de Bcl2 sur le développement B et dans le but de reproduire les mécanismes aboutissant au développement du lymphome folliculaire, deux nouveaux modèles murins ont été créés : le modèle Ig-BCL2 (Knock-In du gène Bcl2 inséré dans le locus kappa des chaines légères d’immunoglobulines) et le modèle 3’RR-BCL2 (Transgène contenant Bcl2 et les éléments régulateurs minimum en 3’ de la chaîne lourde des Ig, micro-3’RR), ces deux modèles comprenant le gène BCl2 et sa région promotrice complète. Nos études ont montré que le modèle 3’RR-BCL2 apparait le plus pertinent pour l’étude du FL (avec une expression plus focalisée de l’oncogène dans les cellules du GC, et avec une plus nette expansion des cellules B du GC et une expansion des cellules plasmocytaires moindre). Cependant, avec pour seul hit la dérégulation de BCL2, nous avons observé qu’aucune tumeur issue du GC n’apparaissait sur le long terme dans aucun de nos deux modèles, mais éventuellement des tumeurs de type lymphome plasmablastique. Afin d’introduire un deuxième évènement génétique potentiellement oncogénique, nous avons croisé nos modèles murins avec des modèles possédant d’autres anomalies génétiques connues pour être observées dans le FL (modèle avec un BCR N-glycosylé au niveau des régions variables, ou portant la perte de fonction de HVEM ou de KMT2D). L’ajout d’un second hit a permis d’observer le développement de tumeurs avec un phénotype de type GC, notamment dans le cas du modèle double-mutant 3’RR-BCL2 x HVEM/KMT2D. Cette deuxième partie est en cours d’étude mais nous présentons déjà les différents outils qui nous semblent conduire à de nouveaux modèles très pertinents du FL humain, propres à permettre de mieux comprendre le développement d’un lymphome folliculaire.Follicular lymphoma (FL) is the most common indolent form of non-Hodgkin lymphoma arising from malignant germinal center (GC) B-cells. The genetic hallmark that leads to the development of FL is the t(14:18) which occurs early in the bone marrow during B cell development, thereby placing the anti-apoptotic Bcl2 gene under the direct control of the transcriptional enhancers which stand in 3’ of the immunoglobulin heavy chain locus (IgH 3’RR) and leading to the constitutive expression of the BCL2 protein. To assess the impact of the Bcl2 deregulation on B-cell fate and try to reproduce FL development in mice, two models were designed: the Ig-BCL2 (Knock in of the Bcl2 in the immunoglobulin light chain kappa locus) and the 3’RR-BCL2 (Transgene containing Bcl2 and a micro-3’RR), both containing the full BCL2 promoter region. Despite striking differences between both models, we showed that the 3’RR-BCL2 mouse model is the more pertinent for the study of FL . This model indeed leads to a much more GC-focused expression, and ,accordingly, to more significant GC B cell expansion rather than plasma cell expansion. By contrary, pan-B expression of BCL2 in the Igk-BCL2 models culminates with a strong overexpression in plasmablasts and plasma cells. However and whatever the BCL2 configuration, in the absence of additional oncogenic hit, both of our models remained free of GC B cell tumors on the long run and rather ended developing plasmacyttic lymphomas. Thus, to introduce secondary genetic alterations, we crossed our 3’RR-BCL2 mice with other models bringing anomalies known to occur in human FL (BCR N-glycosylation of the V domains, HVEM or KMT2D loss of function). We were able to show that with the addition of these secondary mutations, notably HVEM/KMT2D deletions, our mice developed GC hyperplasia and were eventually able to develop tumors of GC B cell phenotype. This part of our work is still preliminary and more work needs to be done but, all in all, our current study presents strong tools that can be used for further building pertinent FL models and better understanding the complex development of FL

Reproduction du développement complexe du Lymphome Folliculaire dans des modèles murins

Follicular lymphoma (FL) is the most common indolent form of non-Hodgkin lymphoma arising from malignant germinal center (GC) B-cells. The genetic hallmark that leads to the development of FL is the t(14:18) which occurs early in the bone marrow during B cell development, thereby placing the anti-apoptotic Bcl2 gene under the direct control of the transcriptional enhancers which stand in 3’ of the immunoglobulin heavy chain locus (IgH 3’RR) and leading to the constitutive expression of the BCL2 protein. To assess the impact of the Bcl2 deregulation on B-cell fate and try to reproduce FL development in mice, two models were designed: the Ig-BCL2 (Knock in of the Bcl2 in the immunoglobulin light chain kappa locus) and the 3’RR-BCL2 (Transgene containing Bcl2 and a micro-3’RR), both containing the full BCL2 promoter region. Despite striking differences between both models, we showed that the 3’RR-BCL2 mouse model is the more pertinent for the study of FL . This model indeed leads to a much more GC-focused expression, and ,accordingly, to more significant GC B cell expansion rather than plasma cell expansion. By contrary, pan-B expression of BCL2 in the Igk-BCL2 models culminates with a strong overexpression in plasmablasts and plasma cells. However and whatever the BCL2 configuration, in the absence of additional oncogenic hit, both of our models remained free of GC B cell tumors on the long run and rather ended developing plasmacyttic lymphomas. Thus, to introduce secondary genetic alterations, we crossed our 3’RR-BCL2 mice with other models bringing anomalies known to occur in human FL (BCR N-glycosylation of the V domains, HVEM or KMT2D loss of function). We were able to show that with the addition of these secondary mutations, notably HVEM/KMT2D deletions, our mice developed GC hyperplasia and were eventually able to develop tumors of GC B cell phenotype. This part of our work is still preliminary and more work needs to be done but, all in all, our current study presents strong tools that can be used for further building pertinent FL models and better understanding the complex development of FL.Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome non-hodgkinien indolent émanant de cellules B du centre germinatif (GC) le plus courant. La translocation t(14 :18) ayant lieu tôt dans le processus du développement B est la marque génétique du FL. Cette translocation place le gène Bcl2 sous le contrôle direct des éléments régulateurs situés en 3’ du locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH 3’RR) et aboutit à l’expression constitutive de la protéine Bcl2. Afin d’étudier l’impact de la dérégulation de Bcl2 sur le développement B et dans le but de reproduire les mécanismes aboutissant au développement du lymphome folliculaire, deux nouveaux modèles murins ont été créés : le modèle Ig-BCL2 (Knock-In du gène Bcl2 inséré dans le locus kappa des chaines légères d’immunoglobulines) et le modèle 3’RR-BCL2 (Transgène contenant Bcl2 et les éléments régulateurs minimum en 3’ de la chaîne lourde des Ig, micro-3’RR), ces deux modèles comprenant le gène BCl2 et sa région promotrice complète. Nos études ont montré que le modèle 3’RR-BCL2 apparait le plus pertinent pour l’étude du FL (avec une expression plus focalisée de l’oncogène dans les cellules du GC, et avec une plus nette expansion des cellules B du GC et une expansion des cellules plasmocytaires moindre). Cependant, avec pour seul hit la dérégulation de BCL2, nous avons observé qu’aucune tumeur issue du GC n’apparaissait sur le long terme dans aucun de nos deux modèles, mais éventuellement des tumeurs de type lymphome plasmablastique. Afin d’introduire un deuxième évènement génétique potentiellement oncogénique, nous avons croisé nos modèles murins avec des modèles possédant d’autres anomalies génétiques connues pour être observées dans le FL (modèle avec un BCR N-glycosylé au niveau des régions variables, ou portant la perte de fonction de HVEM ou de KMT2D). L’ajout d’un second hit a permis d’observer le développement de tumeurs avec un phénotype de type GC, notamment dans le cas du modèle double-mutant 3’RR-BCL2 x HVEM/KMT2D. Cette deuxième partie est en cours d’étude mais nous présentons déjà les différents outils qui nous semblent conduire à de nouveaux modèles très pertinents du FL humain, propres à permettre de mieux comprendre le développement d’un lymphome folliculaire

Reproduction du développement complexe du Lymphome Folliculaire dans des modèles murins

Follicular lymphoma (FL) is the most common indolent form of non-Hodgkin lymphoma arising from malignant germinal center (GC) B-cells. The genetic hallmark that leads to the development of FL is the t(14:18) which occurs early in the bone marrow during B cell development, thereby placing the anti-apoptotic Bcl2 gene under the direct control of the transcriptional enhancers which stand in 3’ of the immunoglobulin heavy chain locus (IgH 3’RR) and leading to the constitutive expression of the BCL2 protein. To assess the impact of the Bcl2 deregulation on B-cell fate and try to reproduce FL development in mice, two models were designed: the Ig-BCL2 (Knock in of the Bcl2 in the immunoglobulin light chain kappa locus) and the 3’RR-BCL2 (Transgene containing Bcl2 and a micro-3’RR), both containing the full BCL2 promoter region. Despite striking differences between both models, we showed that the 3’RR-BCL2 mouse model is the more pertinent for the study of FL . This model indeed leads to a much more GC-focused expression, and ,accordingly, to more significant GC B cell expansion rather than plasma cell expansion. By contrary, pan-B expression of BCL2 in the Igk-BCL2 models culminates with a strong overexpression in plasmablasts and plasma cells. However and whatever the BCL2 configuration, in the absence of additional oncogenic hit, both of our models remained free of GC B cell tumors on the long run and rather ended developing plasmacyttic lymphomas. Thus, to introduce secondary genetic alterations, we crossed our 3’RR-BCL2 mice with other models bringing anomalies known to occur in human FL (BCR N-glycosylation of the V domains, HVEM or KMT2D loss of function). We were able to show that with the addition of these secondary mutations, notably HVEM/KMT2D deletions, our mice developed GC hyperplasia and were eventually able to develop tumors of GC B cell phenotype. This part of our work is still preliminary and more work needs to be done but, all in all, our current study presents strong tools that can be used for further building pertinent FL models and better understanding the complex development of FL.Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome non-hodgkinien indolent émanant de cellules B du centre germinatif (GC) le plus courant. La translocation t(14 :18) ayant lieu tôt dans le processus du développement B est la marque génétique du FL. Cette translocation place le gène Bcl2 sous le contrôle direct des éléments régulateurs situés en 3’ du locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH 3’RR) et aboutit à l’expression constitutive de la protéine Bcl2. Afin d’étudier l’impact de la dérégulation de Bcl2 sur le développement B et dans le but de reproduire les mécanismes aboutissant au développement du lymphome folliculaire, deux nouveaux modèles murins ont été créés : le modèle Ig-BCL2 (Knock-In du gène Bcl2 inséré dans le locus kappa des chaines légères d’immunoglobulines) et le modèle 3’RR-BCL2 (Transgène contenant Bcl2 et les éléments régulateurs minimum en 3’ de la chaîne lourde des Ig, micro-3’RR), ces deux modèles comprenant le gène BCl2 et sa région promotrice complète. Nos études ont montré que le modèle 3’RR-BCL2 apparait le plus pertinent pour l’étude du FL (avec une expression plus focalisée de l’oncogène dans les cellules du GC, et avec une plus nette expansion des cellules B du GC et une expansion des cellules plasmocytaires moindre). Cependant, avec pour seul hit la dérégulation de BCL2, nous avons observé qu’aucune tumeur issue du GC n’apparaissait sur le long terme dans aucun de nos deux modèles, mais éventuellement des tumeurs de type lymphome plasmablastique. Afin d’introduire un deuxième évènement génétique potentiellement oncogénique, nous avons croisé nos modèles murins avec des modèles possédant d’autres anomalies génétiques connues pour être observées dans le FL (modèle avec un BCR N-glycosylé au niveau des régions variables, ou portant la perte de fonction de HVEM ou de KMT2D). L’ajout d’un second hit a permis d’observer le développement de tumeurs avec un phénotype de type GC, notamment dans le cas du modèle double-mutant 3’RR-BCL2 x HVEM/KMT2D. Cette deuxième partie est en cours d’étude mais nous présentons déjà les différents outils qui nous semblent conduire à de nouveaux modèles très pertinents du FL humain, propres à permettre de mieux comprendre le développement d’un lymphome folliculaire

Reproduction du développement complexe du Lymphome Folliculaire dans des modèles murins

Follicular lymphoma (FL) is the most common indolent form of non-Hodgkin lymphoma arising from malignant germinal center (GC) B-cells. The genetic hallmark that leads to the development of FL is the t(14:18) which occurs early in the bone marrow during B cell development, thereby placing the anti-apoptotic Bcl2 gene under the direct control of the transcriptional enhancers which stand in 3’ of the immunoglobulin heavy chain locus (IgH 3’RR) and leading to the constitutive expression of the BCL2 protein. To assess the impact of the Bcl2 deregulation on B-cell fate and try to reproduce FL development in mice, two models were designed: the Ig-BCL2 (Knock in of the Bcl2 in the immunoglobulin light chain kappa locus) and the 3’RR-BCL2 (Transgene containing Bcl2 and a micro-3’RR), both containing the full BCL2 promoter region. Despite striking differences between both models, we showed that the 3’RR-BCL2 mouse model is the more pertinent for the study of FL . This model indeed leads to a much more GC-focused expression, and ,accordingly, to more significant GC B cell expansion rather than plasma cell expansion. By contrary, pan-B expression of BCL2 in the Igk-BCL2 models culminates with a strong overexpression in plasmablasts and plasma cells. However and whatever the BCL2 configuration, in the absence of additional oncogenic hit, both of our models remained free of GC B cell tumors on the long run and rather ended developing plasmacyttic lymphomas. Thus, to introduce secondary genetic alterations, we crossed our 3’RR-BCL2 mice with other models bringing anomalies known to occur in human FL (BCR N-glycosylation of the V domains, HVEM or KMT2D loss of function). We were able to show that with the addition of these secondary mutations, notably HVEM/KMT2D deletions, our mice developed GC hyperplasia and were eventually able to develop tumors of GC B cell phenotype. This part of our work is still preliminary and more work needs to be done but, all in all, our current study presents strong tools that can be used for further building pertinent FL models and better understanding the complex development of FL.Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome non-hodgkinien indolent émanant de cellules B du centre germinatif (GC) le plus courant. La translocation t(14 :18) ayant lieu tôt dans le processus du développement B est la marque génétique du FL. Cette translocation place le gène Bcl2 sous le contrôle direct des éléments régulateurs situés en 3’ du locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH 3’RR) et aboutit à l’expression constitutive de la protéine Bcl2. Afin d’étudier l’impact de la dérégulation de Bcl2 sur le développement B et dans le but de reproduire les mécanismes aboutissant au développement du lymphome folliculaire, deux nouveaux modèles murins ont été créés : le modèle Ig-BCL2 (Knock-In du gène Bcl2 inséré dans le locus kappa des chaines légères d’immunoglobulines) et le modèle 3’RR-BCL2 (Transgène contenant Bcl2 et les éléments régulateurs minimum en 3’ de la chaîne lourde des Ig, micro-3’RR), ces deux modèles comprenant le gène BCl2 et sa région promotrice complète. Nos études ont montré que le modèle 3’RR-BCL2 apparait le plus pertinent pour l’étude du FL (avec une expression plus focalisée de l’oncogène dans les cellules du GC, et avec une plus nette expansion des cellules B du GC et une expansion des cellules plasmocytaires moindre). Cependant, avec pour seul hit la dérégulation de BCL2, nous avons observé qu’aucune tumeur issue du GC n’apparaissait sur le long terme dans aucun de nos deux modèles, mais éventuellement des tumeurs de type lymphome plasmablastique. Afin d’introduire un deuxième évènement génétique potentiellement oncogénique, nous avons croisé nos modèles murins avec des modèles possédant d’autres anomalies génétiques connues pour être observées dans le FL (modèle avec un BCR N-glycosylé au niveau des régions variables, ou portant la perte de fonction de HVEM ou de KMT2D). L’ajout d’un second hit a permis d’observer le développement de tumeurs avec un phénotype de type GC, notamment dans le cas du modèle double-mutant 3’RR-BCL2 x HVEM/KMT2D. Cette deuxième partie est en cours d’étude mais nous présentons déjà les différents outils qui nous semblent conduire à de nouveaux modèles très pertinents du FL humain, propres à permettre de mieux comprendre le développement d’un lymphome folliculaire

History of IgA Nephropathy Mouse Models

International audienceIgA nephropathy (IgAN) is the most common primary glomerulonephritis in the world. It was first described in 1968 by Jean Berger and Nicole Hinglais as the presence of intercapillary deposits of IgA. Despite this simple description, patients with IgAN may present very broad clinical features ranging from the isolated presence of IgA in the mesangium without clinical or biological manifestations to rapidly progressive kidney failure. These features are associated with a variety of histological lesions, from the discrete thickening of the mesangial matrix to diffuse cell proliferation. Immunofluorescence on IgAN kidney specimens shows the isolated presence of IgA or its inconsistent association with IgG and complement components. This clinical heterogeneity of IgAN clearly echoes its complex and multifactorial pathophysiology in humans, inviting further analyses of its various aspects through the use of experimental models. Small-animal models of IgAN provide the most pertinent strategies for studying the multifactorial aspects of IgAN pathogenesis and progression. Although only primates have the IgA1 subclass, several murine models have been developed in which various aspects of immune responses are deregulated and which are useful in the understanding of IgAN physiopathology as well as in the assessment of IgAN therapeutic approaches. In this manuscript, we review all murine IgAN models developed since 1968 and discuss their remarkable contribution to understanding the disease

Attempts to evaluate locus suicide recombination and its potential role in B cell negative selection in the mouse

International audienceINTRODUCTION: In mature B cells, activation-induced deaminase reshapes Ig genes through somatic hypermutation and class switch recombination of the Ig heavy chain (IgH) locus under control of its 3’ cis-regulatory region (3’RR). The 3’RR is itself transcribed and can undergo "locus suicide recombination" (LSR), then deleting the constant gene cluster and terminating IgH expression. The relative contribution of LSR to B cell negative selection remains to be determined. METHODS: Here, we set up a knock-in mouse reporter model for LSR events with the aim to get clearer insights into the circumstances triggering LSR. In order to explore the consequences of LSR defects, we reciprocally explored the presence of autoantibodies in various mutant mouse lines in which LSR was perturbed by the lack of Sµ or of the 3’RR. RESULTS: Evaluation of LSR events in a dedicated reporter mouse model showed their occurrence in various conditions of B cell activation, notably in antigen-experienced B cells Studies of mice with LSR defects evidenced increased amounts of self-reactive antibodies. DISCUSSION: While the activation pathways associated with LSR are diverse, in vivo as well as in vitro, this study suggests that LSR may contribute to the elimination of self-reactive B cells

Distinct B-Cell Specific Transcriptional Contexts of the BCL2 Oncogene Impact Pre-Malignant Development in Mouse Models

International audienceSimple Summary Beyond the classical t(14;18) translocation associated with follicular lymphoma, BCL2 is deregulated in multiple B-cell malignancies, including some cases of myeloma, and through diverse genetic anomalies. It is currently unclear how the various deregulation patterns mechanistically impact the phenotype of theses malignancies. We designed two different BCL2 deregulation models in transgenic mice, whereby the oncogene was either associated with the IgH3 ' RR superenhancer, as in t(14;18), or inserted into the kappa light chain locus. We compared the impact of these models on B-cell fate and lymphoid tissues. Linkage to the IgH superenhancer showed a quite specific impact on germinal center B cell populations. The Ig kappa model was much less specific and strongly boosted the plasma cell in-flow and the accumulation of long-lived plasma cells. Upregulated expression of the anti-apoptotic BCL2 oncogene is a common feature of various types of B-cell malignancies, from lymphoma to leukemia or myeloma. It is currently unclear how the various patterns of deregulation observed in pathology eventually impact the phenotype of malignant B cells and their microenvironment. Follicular lymphoma (FL) is the most common non-Hodgkin lymphoma arising from malignant germinal center (GC) B-cells, and its major hallmark is the t(14:18) translocation occurring in B cell progenitors and placing the BCL2 gene under the control of the immunoglobulin heavy chain locus regulatory region (IgH 3 ' RR), thus exposing it to constitutive expression and hypermutation. Translocation of BCL2 onto Ig light chain genes, BCL2 gene amplification, and other mechanisms yielding BCL2 over-expression are, in contrast, rare in FL and rather promote other types of B-cell lymphoma, leukemia, or multiple myeloma. In order to assess the impact of distinct BCL2 deregulation patterns on B-cell fate, two mouse models were designed that associated BCL2 and its full P1-P2 promoter region to either the IgH 3 ' RR, within a "3 ' RR-BCL2" transgene mimicking the situation seen in FL, or an Ig light chain locus context, through knock-in insertion at the Ig kappa locus ("Ig kappa-BCL2" model). While linkage to the IgH 3 ' RR mostly yielded expression in GC B-cells, the Ig kappa-driven up-regulation culminated in plasmablasts and plasma cells, boosting the plasma cell in-flow and the accumulation of long-lived plasma cells. These data demonstrate that the timing and level of BCL2 deregulation are crucial for the behavior of B cells inside GC, an observation that could strongly impact the lymphomagenesis process triggered by secondary genetic hits