Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies of substitutedN-benzyl-2-phenylethanamines as cholinesterase inhibitors

In this work, we report the synthesis of a series of derivatives of N-benzyl-2-phenylethanamine which is the framework of norbelladine, the natural common precursor of the Amaryllidaceae alkaloids. These compounds were assessed in the inhibition of both AChE and BChE which are the enzymes responsible for the breakdown of acetylcholine and hence they constitute targets in the palliative treatment of Alzheimer's disease. In particular, brominated derivatives exhibited the lowest IC50 values against AChE. Interestingly, the presence of iodine in one of the aromatic rings highly increased the inhibition of BChE compared to its analogues, with an IC50 value similar to that of galantamine, which is the reference compound currently used in the treatment of AD. A possible mechanism of action for these compounds was determined by molecular modeling studies using combined techniques of docking and molecular dynamics simulations.Fil: Carmona Viglianco, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; ArgentinaFil: Zaragoza Puchol, José Daniel. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Juan; ArgentinaFil: Parravicini, Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Garro, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Feresin, Gabriela Egly. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Juan; ArgentinaFil: Kurina Sanz, Marcela Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; ArgentinaFil: Orden, Alejandro Agustin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; Argentin

Analisis por GC-MS del extracto de alcaloides de Zephyranthes mesochloa (herb) H. & C. y su actividad inhibitoria sobre acetilcolinesterasa

La familia de plantas Amaryllidaceae representa una gran fuente de compuestos bioactivos que en la actualidad continua arrojando nuevos compuestos. En Argentina se ha estudiado la fitoquímica de aproximadamente la mitad de las especies reportadas como nativas. Entre las numerosas actividades biológicas que presentan los alcaloides de esta familia de plantas encontramos la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa (AChE), propia de algunos alcaloides como la galantamina, el cual es un inhibidor competitivo, reversible, selectivo y de acción prolongada sobre esta enzima y que actualmente es comercializado para el tratamiento paliativo de la enfermedad de Alzheimer. La combinación de la cromatografía de gases acoplada a detectores de masas (GC-MS), permite la identificación de compuestos conocidos a través del índice de retención y patrones de fragmentación los cuales se comparan con otros almacenados en bibliotecas. El objetivo de este trabajo fue analizar el perfil de alcaloides del extracto obtenido a partir de los bulbos de Zephyranthes mesochloa a través de GCMS y posteriormente evaluar su actividad inhibitoria sobre acetilcolinesterasa. Los resultados obtenidos por GC-MS mostraron la presencia de tres alcaloides principales: licoramina, O-demetillicoramina e hippeastidina. Galantamina fue detectado en baja concentración. Teniendo en cuenta este perfil de alcaloides, Z. mesochloa representa la especie con mayor proporción de Licoramina (37% de concentración relativa según la Corriente Total de Iones) entre las especies de Amaryllidaceae Argentinas estudiadas hasta ahora. La actividad inhibitoria del extracto sobre AChE se realizó según la técnica de Ellman et al.1 y mostró una potente actividad inhibitoria sobre esta enzima (IC50 = 4.36μg/mL). Galantamina fue utilizado como control positivo del ensayo (IC50 0.28 μg/mL).Esta actividad se atribuye principalmente a los alcaloides tipo galantamina identificados en el extracto. Este estudio constituye el primer reporte acerca de la fitoquímica de Z.mesochloa y su actividad inhibitoria sobre AChE.Fil: Rodriguez Mata, Orlando Abrahan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Biología Subtropical. Universidad Nacional de Misiones. Instituto de Biología Subtropical; ArgentinaFil: Zaragoza Puchol, José Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Juan; Argentina. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; ArgentinaFil: Ortiz, Javier Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Juan; Argentina. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; ArgentinaFil: Torras Claveria, Laura. Universidad de Barcelona. Facultad de Farmacia; EspañaFil: Bastida, Jaume. Universidad de Barcelona. Facultad de Farmacia; EspañaFil: Honfi, Ana Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Biología Subtropical. Universidad Nacional de Misiones. Instituto de Biología Subtropical; ArgentinaFil: Daviña, Julio Rubén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Biología Subtropical. Universidad Nacional de Misiones. Instituto de Biología Subtropical; ArgentinaFil: Feresin, Gabriela Egly. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Juan; Argentina. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; ArgentinaXXII Simposio Nacional de Química OrgánicaMendozaArgentinaSociedad Argentina de Investigación en Química Orgánic