Aplicació web per gestionar serveis d’entregues a domicili amb magatzem centralitzat

L’objectiu final d’aquest projecte de fi de carrera és dissenyar una aplicació suportada en un servidor web, per gestionar entregues a domicili des de diferents punts de venda amb un magatzem centralitzat d’una forma més eficient i senzilla. Es realitzarà un estudi per poder determinar les necessitats del projecte i poder escollir la tecnologia que s’utilitzarà per dur-lo a terme. Seguidament, es farà un anàlisi de tots els requeriments i les necessitats detectades i s’elaborarà un disseny de l’aplicació. Aquest disseny el durem a terme de forma real a base de comprovacions per a poder analitzar si aquest satisfà les necessitats detectades. El resultat serà una aplicació web que ens permetrà gestionar les entregues a domicili dins de la mateixa empresa dels diferents punts de venda, ja siguin punts de venda físics com punts de venda online. Centralitzarem el punt de recollida en el magatzem central de logística de l’empresa amb la finalitat de reduir costos de transport en recollides individuals. Finalment, es farà un estudi de viabilitat per determinar si la nova organització proposada pel projecte compensa la inversió de desenvolupar-lo. Aquest punt serà clau per analitzar si el projecte ha estat un èxit o no hem obtingut els resultats esperats

Synaptic frailty and mitochondrial dysfunction in familial amyotrophic lateral sclerosis

L’Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA) és una malaltia neurodegenerativa de la motoneurona. Totes les neurones del sistema motor es veuen afectades pel flux degeneratiu en aquesta malaltia des de l’escorça motora primària fins a la junta neuromuscular. Al 1993, la descoberta de mutacions en el gen SOD1 va obrir nous horitzons experimentals amb la creació dels primers rosegadors transgènics per aquesta malaltia. Des d’aquell moment i fins a l’actualitat la mutació més estudiada en l’ELA ha estat la SOD1-G93A a tot el món. Els models transgènics per aquesta mutació de la SOD1 han revelat mecanismes essencials de la neurodegeneració en aquesta malaltia incloent l’excitotoxicitat, la disfunció proteica i la degeneració axosinàptica entre altres. En aquest treball hem explorat els canvis moleculars que tenen lloc als terminals-C, uns terminals molt especialitzats en les α-moto neurones, dels rosegadors transgènics SOD1-G93A. A més, també hem focalitzat la nostra atenció a la relació patològica que s’estableix en l’ELA familiar (ELAF) entre la mutació SOD1-G93A i les mitocòndries de les motoneurones. En relació als terminals C en moto neurones durant la ELAF, hem trobat canvis associats a l’aparició dels símptomes com ara expressió incrementada del factor neurotròfic Neuregulina-1 localitzat també per primer cop a la cisterna subsinàptica dels terminals C aposats a les α-moto neurones. La Neuregulina-1 en aquestes estructures de reticle endoplasmàtic va ser observada a dins de vesícules extracel·lulars (VEs), suggerint que l’anàlisi de la Neuregulina-1 en VEs durant ELA és especialment prometedor com a biomarcador potencial en aquesta malaltia. Així nosaltres hem desenvolupat també un nou mètode per tal d’aïllar VEs, donat que aquest és un pas essencial previ a l’estudi de les proteïnes associades amb aquestes estructures. El nostre mètode aplicat a la purificació de VEs en teixits complexos fou capaç de facilitar la identificació de la Neuregulina-1 en VEs provinents de teixits clínics i fluids biològics. En relació a les implicacions de la mitocòndria en la ELA, hem trobat que la mutació SOD1-G93A estabilitza la proteïna PINK1 a la mitocòndria seguidament activant el factor nuclear NFκB en neurones. La interacció seqüencial entre la SOD1 mutant i NFκB crea una clara disfunció en la capacitat proteolítica del proteosoma, el qual promou coagregació de la SOD1 mutant i el PINK1 en aquestes cèl·lules. Aquests resultats afegeixen un substancial coneixement mecanístic sobre els rols de la mitocòndria en els events neurodegeneratius clàssics de l’ELA, com ara en l’agregació de proteïnes disfuncionals en moto neurones. Seguint el nostre estudi de l’afectació mitocondrial en la ELA, hem creat i caracteritzat un nou model de Drosophila que expressa la mutació humana SOD1-G93A exclusivament en fibres musculars toràciques sota el promotor 24B. Aquest model de Drosophila transgènica recapitula amb èxit el fenotip mitocondrial prèviament observat de l’ELA presentant importants avantatges sobretot en l’elecció de nous compostos terapèutics. En definitiva, els resultats generats en aquesta tesi proporcionen evidència experimental, extensa comprensió molecular i insinuen nous horitzons terapèutics sobre els mecanismes moleculars i els events neurodegeneratius associats a la disfunció sinàptica i mitocondrial en l’ELAF.La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa de la motoneurona. Todas las motoneuronas se ven afectadas desde la corteza motora primaria hasta la unión neuromuscular. En 1993 la descubierta de mutaciones en el gen SOD1 abrió nuevos límites experimentales con la creación de los primeros roedores transgénicos para esta enfermedad. Desde ese momento y hasta la actualidad, la mutación más estudiada en la ELA ha sido la mutación SOD1-G93A. Los modelos transgénicos de esta mutación han revelado mecanismos esenciales de la neurodegeneración en la ELA, incluyendo la excitotoxicidad, la disfunción proteica y la degeneración axosináptica entre otras. En este trabajo hemos explorado los cambios moleculares que tienen lugar en los terminales C, unos terminales altamente especializados de las α-motoneuronas, en un modelo murino de ELA con la mutación SOD1-G93A. Además, también hemos focalizado nuestra atención sobre la relación patológica que se establece en la ELA familiar (ELAF) entre la mutación SOD1-G93A y las mitocondrias. En relación a los terminales C durante la ELAF, hemos encontrado cambios asociados con la aparición de síntomas, como por ejemplo el incremento de la expresión del factor neurotrófico Neuregulina-1, localizado por primera vez en la cisterna subsináptica de los terminales C. La Neuregulina-1 en esas estructuras de retículo endoplasmático fue observada dentro de vesículas extracelulares (VEs), sugiriendo que el análisis de la Neuregulina-1 dentro de VEs en la ELA resulta especialmente prometedor como biomarcador potencial para esta enfermedad. Así, nosotros hemos desarrollado también un nuevo método para purificar VEs, dado que este es un paso esencial previo al estudio de las proteínas asociadas con estas estructuras. Nuestro método aplicado a la purificación de VEs de tejidos complejos fue capaz de facilitar la identificación de la Neuregulina en VEs provenientes de tejidos clínicos y fluidos biológicos. En relación a las implicaciones de la mitocondria en la ELA, hemos encontrado que la mutación SOD1-G93A estabiliza la proteína PINK1 en las mitocondrias activando el factor nuclear NFκB en neuronas. La interacción secuencial entre la SOD1 mutante y el NFκB crea una clara disfunción sobre la capacidad proteolítica del proteosoma, la cual a su vez promueve co-agregación de la SOD1 mutante y PINK1 en estas células. Estos resultados suman un sustancial conocimiento mecanístico sobre los roles de la mitocondria en eventos degenerativos clásicos de la ELA, como es la agregación de proteínas disfuncionales en motoneuronas. Siguiendo nuestro estudio de la afectación mitocondrial en la ELA, hemos creado y caracterizado un nuevo modelo de Drosophila que expresa la mutación humana SOD1-G93A en fibras musculares torácicas bajo el promotor 24B. Este modelo de Drosophila transgénica recapitula con éxito en fenotipo mitocondrial característico de la ELA presentando importantes ventajas para la elección de nuevos compuestos terapéuticos. En definitiva, los resultados generados en esta tesis proporcionan evidencia experimental, extensa comprensión molecular y insinúan nuevos horizontes terapéuticos acerca de los mecanismos moleculares y eventos neurodegenerativos asociados con la disfunción sináptica y la disfunción mitocondrial en la ELAF.Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is an orphan age-associated neurodegenerative disease. All motoneurones in ALS are affected by degenerative flow from the primary motor cortex to the neuromuscular junction. In 1993, mutations of the gene SOD1 opened new research avenues allowing for the generation of familial ALS experimental models in rodents. Since then, the FALS mutation SOD1-G93A has been extensively studied worldwide in ALS to date. Transgenic models for this SOD1 mutation have revealed essential mechanisms of neurodegeneration including excitotoxicity, proteinopathy and axosynaptic degeneration among others. In this dissertation, we explored the molecular changes that occur in C-terminals, a very specialised synapse type from α-motoneurones of SOD1-G93A rodents. Also, we focused on the pathological relationship between the FALS mutant SOD1-G93A and mitochondria in motoneurones. With regard to C-terminals in FALS motoneurones, we found changes that were symptomatically associated with the up-regulated expression of the neurotrophic factor Neuregulin-1 located for the first time in the subsurface system of C-boutons juxtaposed to α-motoneurones. Furthermore, Neuregulin-1 in these endoplasmic reticulum structures was observed inside extracellular vesicles, suggesting that analysis of Neuregulin-1 from extracellular vesicles in ALS holds promise as a potential reliable biomarker for that neurodegenerative disease. We therefore have developed a new method for isolation of extracellular vesicles, as this remains as an essential step for the study of molecules associated with these structures. Our method applied to purify extracellular vesicles from complex biological tissues was able to facilitate the identification of Neuregulin-1 in extracellular vessicles from clinical tissues and biological fluids. Regarding implications of mitochondria in ALS, we have found that the FALS mutant hSOD1-G93A stabilises PINK1 in mitochondria and subsequently activates NFκB in neuronal cells. Sequential interaction between hSOD1 and NFκB impairs the proteosome proteolitic function promoting co-aggregation of SOD1 and PINK1 in these cells. These results add substantial mechanistic insight on the roles of mitochondria in classical ALS-associated neurodegenerative events, including aggregation of dysfuntional proteins in motoneurones. Following our study of mitochondria affectation in ALS, we have created and characterised a novel Drosophila model that expresses human SOD1-G93A in thoracic muscles under the genetic muscular promoter 24B. Flies expressing human SOD1-G93A in thoracic muscles successfully recapitulate FALS mitochondrial phenotype with several advantages in front of the current available rodent models for this FALS mutation. Taken together, the results generated in this thesis provide experimental evidence, further molecular comprehension and promise novel therapeutic approaches to the molecular mechanisms and neurodegenerative events associated with synaptic frailty and mitochondrial disfunction in FALS

Normal discrimination of spatial frequency and contrast across visual hemifields in left-onset Parkinson’s disease: evidence against perceptual hemifield biases

Individuals with Parkinson's disease (PD) with symptom onset on the left side of the body (LPD) show a mild type of left-sided visuospatial neglect, whereas those with right-onset (RPD) generally do not. The functional mechanisms underlying these observations are unknown. Two hypotheses are that the representation of left-space in LPD is either compressed or reduced in salience. We tested these hypotheses psychophysically. Participants were 31 non-demented adults with PD (15 LPD, 16 RPD) and 17 normal control adults (NC). The spatial compression hypothesis was tested by showing two sinusoidal gratings, side by side. One grating's spatial frequency (SF) was varied across trials, following a staircase procedure, whereas the comparison grating was held at a constant SF. While fixating on a central target, participants estimated the point at which they perceived the two gratings to be equal in SF. The reduced salience hypothesis was tested in a similar way, but by manipulating the contrast of the test grating rather than its SF. There were no significant differences between groups in the degree of bias across hemifields for SF discrimination or for contrast discrimination. Results did not support either the spatial compression hypothesis or the reduced salience hypothesis. Instead, they suggest that at this perceptual level, LPD do not have a systematically biased way of representing space in the left hemifield that differs from healthy individuals, nor do they perceive stimuli on the left as less salient than stimuli on the right. Neglect-like syndrome in LPD instead presumably arises from dysfunction of higher-order attention.Published versio

Estudio sobre la influencia de los modelos troposféricos en observaciones GPS

En este proyecto se hace una breve exposición de los principios básicos del funcionamiento de los sistemas GNSS, los operativos y los que están en desarrollo, y un repaso de las principales fuentes de error. Una de las principales fuentes de error de esta tecnología son los ocasionados al atravesar la atmósfera las señales emitidas por los satélites, distinguiendo normalmente entre los producidos en la capa más externa, la ionosfera, y los de la zona más próxima a la superficie terrestre o troposfera. Los errores troposféricos se han tratado tradicionalmente mediante modelos que suelen funcionar adecuadamente en la mayoría de las ocasiones, pero que también presentan carencias en zonas montañosas, con fuertes desniveles y condiciones atmosféricas muy cambiantes. Estas deficiencias están muy correlacionadas con la calidad de la determinación de la componente vertical de las soluciones. Para estudiar el comportamiento de los diferentes modelos disponibles comúnmente en los programas comerciales, se ha recopilado información de los fundamentos de cada uno de ellos y se ha planteado un test en una zona del Pirineo de Lleida, de orografía muy abrupta, en la que se dispone de puntos de control geodésico de la XU del ICGC con desniveles muy marcados. Se ha realizado el test combinando diferentes modelos troposféricos que ofrecen los programas Leica Geo Office y Topcon Tools de los que se ha dispuesto y diferentes técnicas de observación y cálculo, utilizando soluciones RTK, estáticas, referencias propias y estaciones VRS de la red CatNet del ICGC. De los resultados obtenidos se puede destacar la importancia de la utilización de los modelos troposféricos y la conveniencia de utilizar referencias que se encuentren a una altura similar a la de los puntos a calcular para minimizar las carencias de los modelados. No se han podido constatar diferencias importantes entre los diferentes modelos empleados en cada programa

Overview of the JET preparation for deuterium-tritium operation with the ITER like-wall

For the past several years, the JET scientific programme (Pamela et al 2007 Fusion Eng. Des.82 590) has been engaged in a multi-campaign effort, including experiments in D, H and T, leading up to 2020 and the first experiments with 50%/50% D–T mixtures since 1997 and the first ever D–T plasmas with the ITER mix of plasma-facing component materials. For this purpose, a concerted physics and technology programme was launched with a view to prepare the D–T campaign (DTE2). This paper addresses the key elements developed by the JET programme directly contributing to the D–T preparation. This intense preparation includes the review of the physics basis for the D–T operational scenarios, including the fusion power predictions through first principle and integrated modelling, and the impact of isotopes in the operation and physics of D–T plasmas (thermal and particle transport, high confinement mode (H-mode) access, Be and W erosion, fuel recovery, etc). This effort also requires improving several aspects of plasma operation for DTE2, such as real time control schemes, heat load control, disruption avoidance and a mitigation system (including the installation of a new shattered pellet injector), novel ion cyclotron resonance heating schemes (such as the three-ions scheme), new diagnostics (neutron camera and spectrometer, active Alfvèn eigenmode antennas, neutral gauges, radiation hard imaging systems...) and the calibration of the JET neutron diagnostics at 14 MeV for accurate fusion power measurement. The active preparation of JET for the 2020 D–T campaign provides an incomparable source of information and a basis for the future D–T operation of ITER, and it is also foreseen that a large number of key physics issues will be addressed in support of burning plasmas.This work has been carried out within the framework of the EUROfusion Consortium and has received funding from the Euratom research and training programme 2014–2018 and 2019–2020 under grant agreement No. 633053Postprint (published version

A Gaussia luciferase cell-based system to assess the infection of cell culture- and serum-derived hepatitis C virus

Robust replication of hepatitis C virus (HCV) in cell culture occurs only with the JFH-1 (genotype 2a) recombinant genome. The aim of this study was to develop a system for HCV infection quantification analysis and apply it for the selection of patient sera that may contain cell culture infectious viruses, particularly of the most clinically important genotype 1. Initially, a hepatoma cell line (designated Huh-7.5/EG(4A/4B)GLuc) was generated that stably expressed the enhanced green fluorescent protein (EGFP) fused in-frame to the secreted Gaussia luciferase via a recognition sequence of the viral NS3/4A protease. Upon HCV infection, NS3/4A cleaved at its signal and the Gaussia was secreted to the culture medium, thus facilitating the infection quantification. The Huh-7.5/EG(4A/4B)GLuc cell line provided a rapid and highly sensitive quantification of HCV infection in cell culture using JFH-1-derived viruses. Furthermore, the Huh-7.5/EG(4A/4B)GLuc cells were also shown to be a suitable host for the discovery of anti-HCV inhibitors by using known compounds that target distinct stages of the HCV life cycle; the Ź-factor of this assay ranged from 0.72 to 0.75. Additionally, eighty-six sera derived from HCV genotype 1b infected liver transplant recipients were screened for their in vitro infection and replication potential. Approximately 12% of the sera contained in vitro replication-competent viruses, as deduced by the Gaussia signal, real time quantitative PCR, immunofluorescence and capsid protein secretion. We conclude that the Huh-7.5/EG(4A/4B)GLuc cell line is an excellent system not only for the screening of in vitro replication-competent serum-derived viruses, but also for the subsequent cloning of recombinant isolates. Additionally, it can be utilized for high-throughput screening of antiviral compounds

MSW facilities of combined biological treatment: anaerobic digestion plus composting

Postprint (published version

Implant retention and prologued antibiotic treatment for an infected total hip replacement causing fungal periacetabular osteolysis.

We present a periprosthetic fungal infection with massive acetabular osteolysis due to a prologued treatment with antibiotics of a primary infection of a total hip arthroplasty (THA). This case exemplifies how this inadequate approach can lead to a severe complication. The resolution of the case was performed with a 2-stage revision of the THA

Drosophila expressing human SOD1 successfully recapitulates mitochondrial phenotypic features of familial amyotrophic lateral sclerosis

Mitochondrial pathology is a seminal pathogenic hallmark of familial amyotrophic lateral sclerosis (FALS) which is extensively manifested by human patients and mutant SOD1G93A mammalian models. Rodents expressing human FALS-associated mutations successfully mimic several human disease features; although they are not as amenable to genetic and therapeutic compound screenings as non-mammalian models. In this study, we report a newly generated and characterized Drosophila model that expresses human SOD1G93A in muscle fibers. Presence of SOD1G93A in thoracic muscles causes mitochondrial pathology and impairs normal motor behavior in these flies. Use of this new FALS-24B-SOD1G93A fly model holds promise for better understanding of the mitochondrial affectation process in FALS and for the discovery of novel therapeutic compounds able to reverse mitochondrial dysfunction in this fatal disease