Gestion et optimisation du système de réclamations fournisseurs chez un sous traitant de l industrie pharmaceutique

La réduction des coûts est au centre du fonctionnement de toutes les entreprises, pour ce faire l optimisation des systèmes de production et des services support est essentielle. Ce travail présente l optimisation du système de gestion des réclamations fournisseurs, chez un sous-traitant de l industrie pharmaceutique. Un état des lieux initial puis final du système permet de mettre en avant l efficacité des améliorations implémentées. Puis une discussion est initiée sur les optimisations encore possible, dans le but de rendre le processus plus robuste et plus précis, tout cela dans un souci d amélioration continue.Cost reduction is in a central position in the entire business unit. In order to do this, optimization of production system and support services is essential. This work talking about the management and the optimization of the supplier claims system, in a pharmaceutical subcontractor. An initial and final inventory allows highlighting the effectiveness of the actions implemented. Then a discussion is initiated on optimizations still possible, in order to make the process more robust and more accurate. We are talking about continual improvement.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Nano-assemblages à base de cyclodextrines modifiées chargés d'artémisinine pour le traitement du paludisme grave

L'artémisinine (ART) est un composé antipaludique majeur très actif sur les souches multi-résistantes de Plasmodium falciparum. Cependant, son application clinique est limitée par sa faible solubilité en milieu aqueux et sa faible biodisponibilité par voie orale. La mise en œuvre de cyclodextrines (CDs) bioestérifiées et de dérivés amphiphiles polyoxyéthylénés permet de viser deux objectifs : i) d'une part d'améliorer la concentration aqueuse d'ART à travers son association aux vecteurs colloïdaux de CDs modifiées et ii) d'autre part d'améliorer sa biodisponibilité et son efficacité thérapeutique à travers la décoration de la surface des vecteurs. La décoration surfacique est sensée augmenter le temps de circulation sanguine des nanovecteurs de manière à maintenir des doses plasmatiques efficaces d'ART sur une longue période, suite à une administration intraveineuse. Des suspensions colloïdales stables suffisamment chargées d'ART ont été mises au point permettant de palier le problème d'insolubilité en milieu aqueux de la molécule active et donc d'envisager son administration par voie parentérale. Les essais de lyodisponibilité indiquent que l'ART est libérée des nanosystèmes pendant une période de 4 jours pour les nanoréservoirs et de 11 jours pour les nanosphères. En plus des caractérisations physico-chimiques et pharmacotechniques, les potentialités des nanoparticules décorées en surface ont été évaluées et comparées au cours de tests biologiques. In vitro, l'ART mise en forme a montré une bonne efficacité sur des souches plasmodiales choloroquino-sensibles (3D7) et chloroquino-résistantes (K1) avec des CI50 très faibles de l'ordre de 3 à 6 ng/mL. Le concept de co-nano-assemblage de dérivés amphiphiles de g-CD-C10 bioestérifiée et de polyéthylène glycol (PEG) dans les conditions de nanoprécipitation semble être une approche intéressante pour conférer des propriétés de furtivité aux nano-systèmes de g-CD-C10. En effet, les études in vitro mettent en évidence une diminution significativement de la phagocytose par les cellules macrophagiques et/ou de l'adsorption des protéines du complément sérique à la surface des nanoparticules de g-CD-C10 décorées par le polysorbate 80, le stéarate de PEG1500, et le DMPE-mPEG2000. In vivo, nous observons une augmentation du temps de circulation sanguine des nanoréservoirs g-CD-C10/polysorbate 80 et des nanosphères g-CD-C10/DMPE-mPEG2000. Enfin, les études de pharmacocinétique réalisées chez le rat montrent que les paramètres pharmacocinétiques de l'ART sont améliorés lorsqu'elle est associée aux deux systèmes nanoparticulaires précédents. En effet, des valeurs de clairance plasmatique très faibles et de temps de demi-vie plasmatique longs (3 et 5 heures, respectivement) de l'ART ont été enregistrées avec ces deux formulations. Ces formes vectorisées d'ART mises au point ouvrent de perspectives intéressantes pour la prise en charge thérapeutiques des crises de paludisme sévère.Artemisinin (ART), an endoperoxide sesquiterpene lactone antimalarial drug isolated from a Chinese medicinal herb (Artemisia annua), has a fast action against chloroquine-sensitive and chloroquine-resistant strains of P. falciparum, making it very effective in the treatment of multidrug-resistant malaria. However, its poor aqueous solubility, short half-life, and high first-pass metabolism limit its use in therapeutics. The purpose of the present study was to investigate the potential of self-assembled bio-transesterified CD-based nanocarriers as ART delivery systems for an intravenous route. The objective of our study was twofold: (i) to improve the ART dosage through its association with CD esters-based nanocarriers, (ii) to ensure a sufficient blood circulation time of the nanocarriers through their surface decoration, which is a prerequisite to reach infected erythrocytes after systemic administration. Stable colloidal suspensions with good ART association rate were developed to solve the problem of insolubility in aqueous medium of the active molecule and therefore consider its parenteral administration. The g-CD-C 10 based nanospheres showed a significant sustained release profile of ART extended up to 4 days for nanosphères and 11 days for nanoreservoirs. In addition to the physicochemical characterizations, the potential of nanoparticles decorated on the surface were evaluated and compared in biological tests. The results from this study indicate that ART-loaded nanosystems, mainly PEGylated ones exhibit satisfactory in vitro activity against Chloroquine-sensitive (3D7) and chloroquine-resistant (K1) strains of P. falciparum with very low IC50 of the order of 3 to 6 ng / mL. The concept of co-assembly of nano-amphiphilic derivatives of g-CD-C10 bioestérifiée and polyethylene glycol (PEG) under conditions of nanoprecipitation seems to be an interesting approach to impart stealth nano-systems-g-CD C10. Indeed, in vitro studies show a significant decrease in phagocytosis by macrophages and/or adsorption of serum complement proteins on the surface of nanoparticles of g-CD-C10 decorated by polysorbate 80, PEG1500 stearate, and mPEG2000-DMPE. In vivo, we observed an increase in blood circulation time of nanoreservoirs g-CD-C10/polysorbate 80 and nanospheres g-CD-C10/DMPE-mPEG2000. Finally, pharmacokinetic studies in rats show that the pharmacokinetics of ART are enhanced when combined with previous two nanoparticle systems. Indeed, values of plasma clearance and very low time of long plasma half-life (3 to 5 hours, respectively) of ART were recorded with both formulations. These colloidal forms of ART developed open up interesting prospects for the therapeutic treatment of severe malaria.SAVOIE-SCD - Bib.électronique (730659901) / SudocGRENOBLE1/INP-Bib.électronique (384210012) / SudocGRENOBLE2/3-Bib.électronique (384219901) / SudocSudocFranceF

Biopharmaceutical Assessment of Dexamethasone Acetate-Based Hydrogels Combining Hydroxypropyl Cyclodextrins and Polysaccharides for Ocular Delivery

We previously developed two optimized formulations of dexamethasone acetate (DXMa) hydrogels by means of special cubic mixture designs for topical ocular administration. These gels were elaborated with hydroxypropyl-β-CD (HPβCD) and hydroxypropyl-γ-CD (HPγCD) and commercial hydrogels in order to enhance DXMa water solubility and finally DXMa’s ocular bioavailability and transcorneal penetration. The main objective of this study was to characterize them and to evaluate in vitro, ex vivo, and in vivo their safety, biopermanence, and transcorneal permeation. Gels A and B are Newtonian fluids and display a viscosity of 13.2 mPa.s and 18.6 mPa.s, respectively, which increases their ocular retention, according to the in vivo biopermanence study by PET/CT. These hydrogels could act as corneal absorption promoters as they allow a higher transcorneal permeation of DXMa through porcine excised cornea, compared to DEXAFREE® and MAXIDEX®. Cytotoxicity assays showed no cytotoxic effects on human primary corneal epithelial cells (HCE). Furthermore, Gel B is clearly safe for the eye, but the effect of Gel A on the human eye cannot be predicted. Both gels were also stable 12 months at 25 °C after sterilization by filtration. These results demonstrate that the developed formulations present a high potential for the topical ocular administration of dexamethasone acetateThis work was supported by Labex ARCANE (ANR-11-LABX-0003-01) and Institut de Chimie Moléculaire de Grenoble (FR 2607) and the Glyco@Alps program (ANR-15-IDEX-02). A.F.-F. acknowledges the support obtained from the Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) through its research grants (JR18/00014). X.G.-O. acknowledges the financial support of the IDIS (Health Research Institute of Santiago de Compostela) (predoctoral research fellowships)S

Changement de statut de médicament à complément alimentaire (réglementation et reformulation galénique)

Le changement de statut d un médicament en celui de complément alimentaire nécessite la prise en compte d une réglementation spécifique pour le nouveau produit, qui porte aussi bien sur sa commercialisation que sur sa composition qualitative et quantitative. De ce fait, la reformulation galénique du produit initial est généralement nécessaire et soulève des problèmes liés aux possibilités techniques compatibles avec le statut de complément alimentaire. Au travers des solutions et des émulsions pour usage oral, nous avons défini les difficultés que le formulateur peut rencontrer au cours de ce changement de statut, et nous avons alors proposé une démarche pratique pour y remédier. Un travail expérimental de reformulation d une préparation liquide est présenté et illustre les aspects d émulsification et d aromatisation, nous permettant d aboutir à sa fabrication.The change of status from medicinal drug to food supplement requires taking into account a specific regulations for the new product, which covers both its marketing and its qualitative and quantitative composition. Thus, the galenic reformulation of the original product is generally required and raises issues related to the technical possibilities compatible with the status of food supplement. Through solutions and emulsions for oral use, we defined the difficulties that the formulator may encounter during this change of status, and then we proposed a practical approach to remedy them. Experimental work of reformulation of a liquid formulation is presented and illustrates aspects of emulsification and flavoring, allowing us to reach its production.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Étude des agents dépigmentants et de leur utilisation détournée dans la dépigmentation volontaire

Les agents à vertu dépigmentante sont couramment utilisés en dermatologie dans le traitement des troubles hyperpigmentaires, principalement dans l'hyperpigmentation post-inflammatoire et dans le mélasma. L efficacité de ces agents a conduit à détourner leur usage, à des fins non thérapeutiques, dans la dépigmentation volontaire (DV) avec comme objectif l'éclaircissement du teint naturel de la peau. Cette pratique, de plus en plus répandue en Afrique sub-saharienne, est devenue un réel problème de santé publique car elle entraîne de graves complications à la fois dermatologiques et systémiques. Ce phénomène "de mode" révèle un aspect socio-anthropologique certain qui assimile la couleur noire de la peau à une vision négative et inférieure de l'être humain. Des mesures doivent être mises en place afin d'endiguer ce fléau en impliquant non seulement les acteurs de la DV mais surtout les autorités sans qui rien ne peut être instauré de façon durable et efficace.Lightening agents are commonly used in dermatology to treat hyperpigmentation problems, mainly in post-inflammatory hyper pigmentation and melasma cases. Because these lightening agents are very effective, a growing number of users have diverged from the recommended usage to alternative purposes in order to voluntarily brighten their skin. These practices are particularly widespread in Sub-Saharan Africa and have created serious public health issues. The use of these lightning agents for non-medical purposes provokes both dermatological and systemic complications. This fad stems from the socio-anthropological idea that black skin is inferior to all other skin tones. Health authorities should design and implement enforcement measures to halt the unregulated skin lightening practices and support the use of these agents for therapeutic purposes. Without health authorities involvement, these measures cannot be implemented in an effective and sustainable fashion.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

La médication entérale (propositions pour son optimisation au centre hospitalier universitaire de Grenoble)

L abord entéral est une alternative de renutrition de choix à la voie orale lorsque celle-ci est déficiente. Dans une telle situation, la voie entérale devient également une voie d administration médicamenteuse. Cependant, toutes les spécialités conçues pour la voie orale ne sont pas forcément adaptées pour une telle utilisation. Le pharmacien, acteur de santé le mieux formé sur les médicaments, tient ici un rôle prépondérant pour le bon déroulement de la médication entérale. Plusieurs auteurs ont constaté que la mise en place de procédures consacrées à cette technique de médication entérale permet de diminuer le nombre d erreurs d administration et par conséquent les coûts d hospitalisations. Actuellement, un protocole élaboré dans ce sens est appliqué au CHU de Grenoble, mais il nous apparaît incomplet. Afin de l amender, ce travail se propose d apporter des éléments complémentaires sous la forme de modes opératoires et d un tableau de recommandations pour l administration entérale des spécialités les plus concernées par cette technique. Toutefois, la médication entérale étant un vaste domaine, plusieurs points resteront encore à développer afin d atteindre une mise en œuvre optimale de celle-ci.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Place des préparations dans l exercice de la pharmacie d officine

La réalisation de préparations à l officine fait partie intégrante du monopole pharmaceutique mais cette activité a été progressivement délaissée par de nombreuses officines. Une des conséquences est la perte de compétence et de savoir-faire d une partie de la profession. Ce travail aborde le sujet, en établissant un bilan de la place actuellement occupée par la préparation magistrale au sein de l officine. Sa finalité est de favoriser la mise en adéquation de l enseignement universitaire dispensé en galénique avec la pratique officinale dans ce domaine. Il apparaît que les trois quarts des préparations sont réalisés dans l officine primo destinataire de la prescription médicale : la pommade est la forme galénique la plus réalisée. Parmi les 25% des préparations sous-traitées, la moitié sont des gélules. L activité de préparation à l officine conserve donc bien toute son importance. D ailleurs, la réactualisation des Bonnes Pratiques de Préparations Officinales oriente les exigences vers la qualité et la sécurité.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Peaux et cheveux ethniques (caractéristiques physiopathologiques et produits cosmétiques adaptés)

La cosmétique ethnique, essentiellement destinée aux sujets noirs et asiatiques, connaît un essor considérable depuis plusieurs années. Ce phénomène amène à s'interroger quant à l'adéquation entre les produits commercialisés et l'état actuel des connaissances en matière de peaux et de cheveux dits "ethniques". Pour cela, une synthèse critique des publications scientifiques disponibles a donc été réalisée, suivie d'une analyse succincte du marché actuel de la cosmétique ethnique. Au final, l'étude des cheveux "ethniques" apparaît restreinte mais relativement satisfaisante, la plupart des recherches aboutissant à des conclusions solides basées sur des études rationnelles et étayées par des résultats cohérents. En parallèle, les produits cosmétiques capillaires semblent judicieusement adaptés aux caractéristiques des cheveux "ethniques", tant sur le plan des actifs que de la formulation. De façon nuancée, l'unique certitude dans l'étude des peaux "ethniques" réside finalement dans la différence de pigmentation. La majorité des hypothèses avancées dans les autres domaines de recherche restent actuellement très controversées et nécessitent d'être confortées par des recherches supplémentaires. Parallèlement, il apparaît que les produits de soin et d'hygiène destinés à la peau sont souvent assez peu spécifiques, ce qui explique le rôle essentiel joué par le marketing pour revendiquer la particularité des produits auprès des consommateurs. A l'évidence, l'insuffisance de certitudes concernant les peaux "ethniques" contribue à entraver l'élaboration de produits cosmétiques adaptés. Des études complémentaires sérieuses sont donc désormais indispensables. Ainsi, en se basant sur des données satisfaisantes et des hypothèses solides, l'industrie cosmétique pourrait s'orienter vers le choix d'actifs et de formulations correspondant aux attentes et aux besoins des consommateurs.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Formulation de comprimés matriciels hydrophiles à base d'alginate de sodium

Ce travail a porté sur la mise au point de comprimés matriciels hydrophiles à libération prolongée à base d'alginate de sodium. Deux types d'alginate, différents par leur taille particulaire, sont expérimentés. Pour l'optimisation de la formulation seul un de ces matériaux a été retenu comme agent matriciel compte tenu de ses meilleures propriétés d'écoulement. Les méthodes de fabrication retenues sont la compression directe et la granulation par voie humide. Les compacts sont obtenus à l'aide d'une comprimeuse rotative de développement. L'incorporation de cellulose microcristalline en tant que diluant augmente significativement la compressibilité des mélanges pour compression directe et conduit à la production de comprimés résistants pour les formulations renfermant aussi bien du lactose que de la théophylline anhydre. Il est possible d'observer un maintien de l'intégrité du comprimé lors du séjour en milieu gastrique du fait de la formation d'acide alginique dans la couche gélifiée. Les cinétiques de dissolution régulières de théophylline à partir des matrices apparaissent comme des éléments favorables pour une bonne biodisponibilité. Cependant ces comprimés présentent un problème de lamination qui semble être lié au comportement élastique sous la pression, de l'alginate employé. Ce défaut de cohésion apparaît lors des essais de désagrégation, de dissolution et dans certains cas du test de résistance à la rupture. Afin de corriger l'élasticité démontrée par le polymère hydrophile utilisé une première approche de la formulation de comprimés matriciels obtenus par granulation humide a été entreprise.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Gestion des appareils au laboratoire de contrôle qualité

La gestion des appareils au laboratoire de Contrôle Qualité décrit toutes les étapes de la vie des appareils, leur traçabilité, ainsi que la gestion globale qui leur est associée. Des rappels bibliographiques résument et situent la notion de qualité industrielle au niveau français et mondial. La notion de qualité pharmaceutique est ensuite abordée. En ce qui concerne la qualité, les grands principes correspondant sont discutés, telles que la gestion documentaire, la définition des responsabilités. Le cycle de vie des appareils est abordé avec notamment les étapes suivantes : de l'apparition du besoin à sa finalisation : cahier des charges et Qualification de Conception ; de la commande à la qualification opérationnelle : Qualification d'Installation et Qualification Opérationnelle ; de la mise en service à la mise hors service : Qualification des Performances, fiche de vieDevices management in Quality Control laboratory presents all devices life steps, their tracability, as well as devices global management in the lab. Bibliographic summaries describe both world and French industrial quality systems, and pharmaceutical quality systems. Basic notions of quality are reminded, such as documentary system, responsibility definition, and devices life cycle. This cycle includes the different steps of the devices life which will be detailed further : from the user requirements to his finalisation : specification and conception qualification ; from the order to the operational qualification : installation qualification and operational qualification ; from the starting up to the starting down : performances qualification, life data filesGRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF