Optical-guided surgery of the feline fibrosarcoma & Development and characterization of a bi-functional vector for cancer targeting

Actuellement, la chirurgie représente la première indication pour la thérapie du cancer. Néanmoins, la résection complète du tissu tumoral, la détection des micrométastases et la préservation des tissus sains pendant l'intervention représentent un enjeu majeur et influencent fortement le pronostic du patient. Les récents développements technologiques en imagerie pour la chirurgie guidée des cancers ont conduit à des résultats précliniques prometteurs et les premiers essais cliniques utilisant des traceurs non-spécifiques confirment déjà le potentiel de ces systèmes pour l'amélioration de la chirurgie. De plus, le diagnostic précoce des tumeurs, ainsi que le développement de thérapies ciblées sont également des axes majeurs de recherche en cancérologie. Dans ce contexte notre équipe a précédemment développé un vecteur synthétique ciblant un récepteur cellulaire l'intégrine aVb3. Ce vecteur est constitué d'un châssis décapeptidique cyclique RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) et présentant deux domaines indépendants permettant de séparer les deux fonctions du vecteur. Sur un domaine, la fonction de ciblage est assurée par la présentation multivalente de ligands -RGD- spécifiques du récepteur. L'autre domaine du vecteur porte les molécules d'intérêt à vectoriser, agents thérapeutiques ou de détection pour l'imagerie médicale. Dans la première partie de ces travaux, nous avons évalué la combinaison de ce vecteur couplé à un fluorophore avec une sonde portative pour imager et guider le chirurgien pendant la chirurgie des fibrosarcomes spontanés chez le chat. Cette étude représente une preuve de concept pour la translation clinique chez l'homme. Les résultats ont montré que l'injection du traceur ne provoquait pas d'effets toxiques chez le chat et permettait un marquage spécifique de la tumeur avec un bon ratio tumeur/tissu sain, qui devrait améliorer la qualité de la résection tumorale en aidant le chirurgien à mieux délimiter les marges du tissu tumoral. Dans la seconde partie de ces travaux nous avons développé un nouveau vecteur bi-fonctionnel dérivé du RAFT-RGD. Au composé d'origine a été ajoutée une séquence peptidique clivable par la matrixmetalloprotease-9, une enzyme surexprimée dans la tumorigénèse. Cette molécule à fluorescence activable a montré une amélioration du ciblage tumoral in vitro et in vivo comparée au RAFT-RGD suggérant un effet additionnel lié au double ciblage. Ces résultats préliminaires encouragent la poursuite de sa caractérisation pour son potentiel de pro-drug mais également pour l'étude des interactions entre l'intégrine et l'environment tumoraux.Cancer surgery is still the gold standard therapy in most cancers. Nevertheless, total tumor resection and metastasis detection while preserving healthy tissues represent a crucial point for further prognosis. Development of imaging technologies for intra-operative guided surgery provided promising results and efficient application in preclinical studies and first clinical trials using non-specific tracers already confirmed the improved out-come in surgery. Moreover early and precise diagnosis and targeted therapies are major domains of cancer research. In this context our team previously developed a synthetic vector based on a cyclic decapeptide scaffold RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) which allows the independent functionalizing of two domains: a targeting domain with multivalent RGD-ligand targeting the cell receptor integrin aVb3, and a vehicle domain grafted with a pro-drug or an imaging agent. One part of this work consisted in the evaluation of the combination of this molecule carrying a fluorophore with a portable fluorescent imaging device for image-guided surgery of natural occurring feline fibrosarcomas. This study represents a proof of concept for further translation into human clinics. No toxic effects in cats after administration of the tracer could be reported. Furthermore the tumors were specifically labeled showing a good tumor-to-healthy tissue ratio. This should improve tumor resection by helping the surgeon to delineate tumor margins. In parallel we developed a bi-functinal derivative of the RAFT-RGD. Therefore we engrafted a peptide sequence flanked by two fluorophores, which is activatable by matrixmetalloprotease-9, an enzyme overexpressed in tumors. This molecule showed an improved tumor labeling in vitro and in vivo compared to the conventional RAFT-RGD, suggesting an additional effect of the double targeting. These preliminary results encourage further caracterisation for its potential as pro-drug vehicle, as well as for studying interactions between the integrin and the tumor environment.SAVOIE-SCD - Bib.électronique (730659901) / SudocGRENOBLE1/INP-Bib.électronique (384210012) / SudocGRENOBLE2/3-Bib.électronique (384219901) / SudocSudocFranceF

TRY plant trait database – enhanced coverage and open access

Plant traits - the morphological, anatomical, physiological, biochemical and phenological characteristics of plants - determine how plants respond to environmental factors, affect other trophic levels, and influence ecosystem properties and their benefits and detriments to people. Plant trait data thus represent the basis for a vast area of research spanning from evolutionary biology, community and functional ecology, to biodiversity conservation, ecosystem and landscape management, restoration, biogeography and earth system modelling. Since its foundation in 2007, the TRY database of plant traits has grown continuously. It now provides unprecedented data coverage under an open access data policy and is the main plant trait database used by the research community worldwide. Increasingly, the TRY database also supports new frontiers of trait‐based plant research, including the identification of data gaps and the subsequent mobilization or measurement of new data. To support this development, in this article we evaluate the extent of the trait data compiled in TRY and analyse emerging patterns of data coverage and representativeness. Best species coverage is achieved for categorical traits - almost complete coverage for ‘plant growth form’. However, most traits relevant for ecology and vegetation modelling are characterized by continuous intraspecific variation and trait–environmental relationships. These traits have to be measured on individual plants in their respective environment. Despite unprecedented data coverage, we observe a humbling lack of completeness and representativeness of these continuous traits in many aspects. We, therefore, conclude that reducing data gaps and biases in the TRY database remains a key challenge and requires a coordinated approach to data mobilization and trait measurements. This can only be achieved in collaboration with other initiatives

Chirurgie guidée par fluorescence des fibrosarcome félin et développement et caractérisation d'un vecteur bi-fonctionnel pour le ciblage du cancer

Cancer surgery is still the gold standard therapy in most cancers. Nevertheless, total tumor resection and metastasis detection while preserving healthy tissues represent a crucial point for further prognosis. Development of imaging technologies for intra-operative guided surgery provided promising results and efficient application in preclinical studies and first clinical trials using non-specific tracers already confirmed the improved out-come in surgery. Moreover early and precise diagnosis and targeted therapies are major domains of cancer research. In this context our team previously developed a synthetic vector based on a cyclic decapeptide scaffold RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) which allows the independent functionalizing of two domains: a targeting domain with multivalent RGD-ligand targeting the cell receptor integrin αVβ3, and a vehicle domain grafted with a pro-drug or an imaging agent. One part of this work consisted in the evaluation of the combination of this molecule carrying a fluorophore with a portable fluorescent imaging device for image-guided surgery of natural occurring feline fibrosarcomas. This study represents a proof of concept for further translation into human clinics. No toxic effects in cats after administration of the tracer could be reported. Furthermore the tumors were specifically labeled showing a good tumor-to-healthy tissue ratio. This should improve tumor resection by helping the surgeon to delineate tumor margins. In parallel we developed a bi-functinal derivative of the RAFT-RGD. Therefore we engrafted a peptide sequence flanked by two fluorophores, which is activatable by matrixmetalloprotease-9, an enzyme overexpressed in tumors. This molecule showed an improved tumor labeling in vitro and in vivo compared to the conventional RAFT-RGD, suggesting an additional effect of the double targeting. These preliminary results encourage further caracterisation for its potential as pro-drug vehicle, as well as for studying interactions between the integrin and the tumor environment.Actuellement, la chirurgie représente la première indication pour la thérapie du cancer. Néanmoins, la résection complète du tissu tumoral, la détection des micrométastases et la préservation des tissus sains pendant l'intervention représentent un enjeu majeur et influencent fortement le pronostic du patient. Les récents développements technologiques en imagerie pour la chirurgie guidée des cancers ont conduit à des résultats précliniques prometteurs et les premiers essais cliniques utilisant des traceurs non-spécifiques confirment déjà le potentiel de ces systèmes pour l'amélioration de la chirurgie. De plus, le diagnostic précoce des tumeurs, ainsi que le développement de thérapies ciblées sont également des axes majeurs de recherche en cancérologie. Dans ce contexte notre équipe a précédemment développé un vecteur synthétique ciblant un récepteur cellulaire l'intégrine αVβ3. Ce vecteur est constitué d'un châssis décapeptidique cyclique RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) et présentant deux domaines indépendants permettant de séparer les deux fonctions du vecteur. Sur un domaine, la fonction de ciblage est assurée par la présentation multivalente de ligands -RGD- spécifiques du récepteur. L'autre domaine du vecteur porte les molécules d'intérêt à vectoriser, agents thérapeutiques ou de détection pour l'imagerie médicale. Dans la première partie de ces travaux, nous avons évalué la combinaison de ce vecteur couplé à un fluorophore avec une sonde portative pour imager et guider le chirurgien pendant la chirurgie des fibrosarcomes spontanés chez le chat. Cette étude représente une preuve de concept pour la translation clinique chez l'homme. Les résultats ont montré que l'injection du traceur ne provoquait pas d'effets toxiques chez le chat et permettait un marquage spécifique de la tumeur avec un bon ratio tumeur/tissu sain, qui devrait améliorer la qualité de la résection tumorale en aidant le chirurgien à mieux délimiter les marges du tissu tumoral. Dans la seconde partie de ces travaux nous avons développé un nouveau vecteur bi-fonctionnel dérivé du RAFT-RGD. Au composé d'origine a été ajoutée une séquence peptidique clivable par la matrixmetalloprotease-9, une enzyme surexprimée dans la tumorigénèse. Cette molécule à fluorescence activable a montré une amélioration du ciblage tumoral in vitro et in vivo comparée au RAFT-RGD suggérant un effet additionnel lié au double ciblage. Ces résultats préliminaires encouragent la poursuite de sa caractérisation pour son potentiel de « pro-drug » mais également pour l'étude des interactions entre l'intégrine et l'environment tumoraux

Optical-guided surgery of the feline fibrosarcoma & Development and characterization of a bi-functional vector for cancer targeting

Actuellement, la chirurgie représente la première indication pour la thérapie du cancer. Néanmoins, la résection complète du tissu tumoral, la détection des micrométastases et la préservation des tissus sains pendant l'intervention représentent un enjeu majeur et influencent fortement le pronostic du patient. Les récents développements technologiques en imagerie pour la chirurgie guidée des cancers ont conduit à des résultats précliniques prometteurs et les premiers essais cliniques utilisant des traceurs non-spécifiques confirment déjà le potentiel de ces systèmes pour l'amélioration de la chirurgie. De plus, le diagnostic précoce des tumeurs, ainsi que le développement de thérapies ciblées sont également des axes majeurs de recherche en cancérologie. Dans ce contexte notre équipe a précédemment développé un vecteur synthétique ciblant un récepteur cellulaire l'intégrine αVβ3. Ce vecteur est constitué d'un châssis décapeptidique cyclique RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) et présentant deux domaines indépendants permettant de séparer les deux fonctions du vecteur. Sur un domaine, la fonction de ciblage est assurée par la présentation multivalente de ligands -RGD- spécifiques du récepteur. L'autre domaine du vecteur porte les molécules d'intérêt à vectoriser, agents thérapeutiques ou de détection pour l'imagerie médicale. Dans la première partie de ces travaux, nous avons évalué la combinaison de ce vecteur couplé à un fluorophore avec une sonde portative pour imager et guider le chirurgien pendant la chirurgie des fibrosarcomes spontanés chez le chat. Cette étude représente une preuve de concept pour la translation clinique chez l'homme. Les résultats ont montré que l'injection du traceur ne provoquait pas d'effets toxiques chez le chat et permettait un marquage spécifique de la tumeur avec un bon ratio tumeur/tissu sain, qui devrait améliorer la qualité de la résection tumorale en aidant le chirurgien à mieux délimiter les marges du tissu tumoral. Dans la seconde partie de ces travaux nous avons développé un nouveau vecteur bi-fonctionnel dérivé du RAFT-RGD. Au composé d'origine a été ajoutée une séquence peptidique clivable par la matrixmetalloprotease-9, une enzyme surexprimée dans la tumorigénèse. Cette molécule à fluorescence activable a montré une amélioration du ciblage tumoral in vitro et in vivo comparée au RAFT-RGD suggérant un effet additionnel lié au double ciblage. Ces résultats préliminaires encouragent la poursuite de sa caractérisation pour son potentiel de « pro-drug » mais également pour l'étude des interactions entre l'intégrine et l'environment tumoraux.Cancer surgery is still the gold standard therapy in most cancers. Nevertheless, total tumor resection and metastasis detection while preserving healthy tissues represent a crucial point for further prognosis. Development of imaging technologies for intra-operative guided surgery provided promising results and efficient application in preclinical studies and first clinical trials using non-specific tracers already confirmed the improved out-come in surgery. Moreover early and precise diagnosis and targeted therapies are major domains of cancer research. In this context our team previously developed a synthetic vector based on a cyclic decapeptide scaffold RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) which allows the independent functionalizing of two domains: a targeting domain with multivalent RGD-ligand targeting the cell receptor integrin αVβ3, and a vehicle domain grafted with a pro-drug or an imaging agent. One part of this work consisted in the evaluation of the combination of this molecule carrying a fluorophore with a portable fluorescent imaging device for image-guided surgery of natural occurring feline fibrosarcomas. This study represents a proof of concept for further translation into human clinics. No toxic effects in cats after administration of the tracer could be reported. Furthermore the tumors were specifically labeled showing a good tumor-to-healthy tissue ratio. This should improve tumor resection by helping the surgeon to delineate tumor margins. In parallel we developed a bi-functinal derivative of the RAFT-RGD. Therefore we engrafted a peptide sequence flanked by two fluorophores, which is activatable by matrixmetalloprotease-9, an enzyme overexpressed in tumors. This molecule showed an improved tumor labeling in vitro and in vivo compared to the conventional RAFT-RGD, suggesting an additional effect of the double targeting. These preliminary results encourage further caracterisation for its potential as pro-drug vehicle, as well as for studying interactions between the integrin and the tumor environment

Integrin and matrix metalloprotease dual-targeting with an MMP substrate–RGD conjugate

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Redox-Driven Host-Guest Interactions Allow the Controlled Release of Captured Cells on RGD-Functionalized Surfaces

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Near-infrared optical guided surgery of highly infiltrative fibrosarcomas in cats using an anti-αvß3 integrin molecular probe

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Iterative Photoinduced Chain Functionalization as a Generic Platform for Advanced Polymeric Drug Delivery Systems

International audienceAdvanced drug delivery systems (DDS) are easily designed following a photoiterative strategy. Multifunctional polymers are obtained by coupling building blocks of interest to an alkynated PCL platform via an efficient thiol-yne photoaddition. Fine tuning over the design is achieved as illustrated with targeting and enzyme-responsive DDS.-

Reduction of renal uptake of 111In-DOTA-labeled and A700-labeled RAFT-RGD during integrin αvβ3 targeting using single photon emission computed tomography and optical imaging

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