Synthesis of Uridine 5′-diphosphoiduronic Acid: A Potential Substrate for the Chemoenzymatic Synthesis of Heparin

An improved understanding of the biological activities of heparin requires structurally defined heparin oligosaccharides. The chemoenzymatic synthesis of heparin oligosaccharides relies on glycosyltransferases that use UDP-sugar nucleotides as donors. Uridine 5′-diphosphoiduronic acid (UDP-IdoA) and uridine 5′-diphosphohexenuronic acid (UDP-HexUA) have been synthesized as potential analogues of uridine 5′-diphosphoglucuronic acid (UDP-GlcA) for enzymatic incorporation into heparin oligosaccharides. Non-natural UDP-IdoA and UDP-HexUA were tested as substrates for various glucuronosyltransferases to better understand enzyme specificity

Chemoenzymatic Synthesis of Uridine Diphosphate-GlcNAc and Uridine Diphosphate-GalNAc Analogs for the Preparation of Unnatural Glycosaminoglycans

Eight N-acetylglucosamine-1-phosphate and N-acetylgalactosamine-1-phosphate analogs have been synthesized chemically and were tested for their recognition by the GlmU uridyltransferase enzyme. Among these, only substrates that have an amide linkage to the C-2 nitrogen were transferred by GlmU to afford their corresponding uridine diphosphate(UDP)-sugar nucleotides. Resin-immobilized GlmU showed comparable activity to non-immobilized GlmU and provides a more facile final step in the synthesis of an unnatural UDP-donor. The synthesized unnatural UDP-donors were tested for their activity as substrates for glycosyltransferases in the preparation of unnatural glycosaminoglycans in vitro. A subset of these analogs was useful as donors, increasing the synthetic repertoire for these medically important polysaccharides

Diversity-Oriented Synthesis Yields a Novel Lead for the Treatment of Malaria

Here, we describe the discovery of a novel antimalarial agent using phenotypic screening of Plasmodium falciparum asexual blood-stage parasites. Screening a novel compound collection created using diversity-oriented synthesis (DOS) led to the initial hit. Structure–activity relationships guided the synthesis of compounds having improved potency and water solubility, yielding a subnanomolar inhibitor of parasite asexual blood-stage growth. Optimized compound 27 has an excellent off-target activity profile in erythrocyte lysis and HepG2 assays and is stable in human plasma. This compound is available via the molecular libraries probe production centers network (MLPCN) and is designated ML238.Chemistry and Chemical Biolog

Acides de Lewis comme catalyseurs dans des réactions de macrocyclisation et de fonctionnalisation d'oléfines (applications en chimie des arômes et parfums)

Les composés macrocycliques de la famille des substances à odeur musquée sont des composés clés utilisés dans de nombreux parfums, produits cosmétiques et d entretien. Dans ce contexte, une partie de ce travail de thèse concerne l étude de réactions de macrocyclisation pour la formation de lactones macrocycliques ainsi que la synthèse de nouveaux muscs aliphatiques. Le couplage réductif intramoléculaire de 1, -dialdéhydes et de thiuesters a été étudié par voie électrochimique. D autre part, la cycloisomérisation d acides carboxyliques -insaturés catalysée par des superacides protiques et de Lewis a été examinée. La synthèse d une série d esters aliphatiques a également été réalisée dans le but d examiner les relations structure-odeur régissant l odeur musquée. La deuxième partie de ce travail de thèse concerne l addition de composés soufrés sur des oléfines non activées catalysée par des acides de Lewis dérivés de l indium (III). La méthode développée a permis l accès à de nombreux thioacétates, sulfures et thiols, composés importants en chimie des dérivés de l indium (III). La méthode développée a permis l accès à de nombreux thioacétates, sulfures et thiols, composés importants en chimie des arômes. Le système catalytique mis au point a été appliqué à la thioacétylation de dérivés terpéniques, pour la formation du 1-p-menthèn-8-thiol et de nouvelles structures dérivées du camphène. L addition de thiols sur des dérivés de glycals a également été examinée et nous a conduit à l obtention de thioglycosides 2,3-insaturés par réarrangement de Ferrier. Enfin, une étude mécanistique faisant appel à des analyses par RMN 1H, 13C et 115In ainsi qu à des analyse en pH-métrie a permis de proposer une complexation entre le dérivé de l indium (III) et le composé soufré, selon le concept LBA.NICE-BU Sciences (060882101) / SudocSudocFranceF