Snail2: Estudios estructura-función y análisis in vivo de su papel en el desarrollo del folícullo piloso y la carcinogénesis química de la piel

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 17-10-2014Snail1 y Snail2 son factores de transcripción de dedos de zinc (ZFs) de la superfamilia Snail que se caracterizan por su capacidad para inducir el proceso denominado transición epitelio-mesénquima (TEM), el cual es de gran importancia en desarrollo embrionario y en determinadas situaciones patológicas como la progresión tumoral. Un evento clave durante la TEM es la pérdida de expresión de cadherina-E, que ocurre fundamentalmente por represión transcripcional. El promotor de cadherina-E presenta unas regiones denominadas cajas-E a las que son capaces de unirse diversos factores de transcripción, entre los que se encuentran Snail1 y Snail2. Ambos factores presentan un dominio conservado N-terminal SNAG; una región central divergente que en Snail1 está formada por una caja de destrucción (DB) y secuencias de exportación nuclear (NES), mientras que Snail2 presenta un dominio SLUG y un dominio de interacción con CtBP (CID) degenerado; y una región de unión al DNA (DBD), formada por cuatro y cinco ZFs en Snail1 y Snail2, respectivamente. Análisis previos de expresión génica evidenciaron que Snail1 y Snail2 inducen programas genéticos comunes y específicos a cada factor, pero no se conoce en detalle los motivos de dichas diferencias. Esta tesis ha analizado la contribución de cada uno de los ZFs de Snail1 y Snail2 a su capacidad represora y funcionalidad, la relevancia de los dominios SNAG y SLUG de Snail2, así como el papel en concreto de Snail2 en el ciclo del folículo piloso (FP) y en el desarrollo de las lesiones en el proceso de carcinogénesis química. El análisis de los ZFs de Snail1 y Snail2 se basó en el estudio de su capacidad represora sobre cadherina-E y de inducción de TEM, y demostramos que los ZFs necesarios para su función son diferentes en estos dos factores. En el caso de Snail1, se requiere que esté intacta la estructura del primer (ZF1) y el segundo dedo de zinc (ZF2) conjuntamente, mientras que en Snail2 son el ZF3 o ZF4 los esenciales para su función. Adicionalmente, caracterizamos el dominio SNAG de Snail2 como fundamental para la inducción de TEM, siendo relevante la fosforilación de la serina 4 en dicha capacidad, mientras que la presencia del dominio SLUG modula negativamente la inducción de TEM. El estudio de la relevancia de Snail2 en el ciclo del pelo mediante la utilización del ratón mutante nulo de Snail2 (Snail2-/-) indicó que su ausencia modifica el ciclo del FP a nivel de la telogén refractaria. Por último, datos previos del laboratorio mostraron que los ratones Snail2-/- presentaban una mayor progresión tumoral con un alto componente inflamatorio en respuesta a la carcinogénesis química en piel. En el presente trabajo, mostramos que la dosis génica de Snail2 es importante en la respuesta a la carcinogénesis de piel, y que es, fundamentalmente, la ausencia de Snail2 en la población de células del sistema inmune conocidas como precursores mieloides, la causante de la progresión de las lesiones en ratones Snail2-/-.Snail1 and Snail2 are zinc finger transcription factors that belong to the Snail superfamily, and are characterized by their ability to induce epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), linked to embryonic development and pathological conditions like tumoral progression. One key event in EMT is the loss of E-cadherin, that occurs mainly by transcriptional repression through the recognition of specific-sequence regions, called E-boxes, by transcription factors, like Snail1 and Snail2. Both factors present a conserved N-terminal SNAG domain; a central region that differs between them, Snail1 presents nuclear export signals (NES) and a destruction box (DB), whereas Snail2 possesses a SLUG domain and a degenerated CtBP interaction domain (CID); and a DNA binding domain (DBD), formed by four and five zinc fingers (ZFs) in Snail1 and Snail2, respectively. Previous genetic expression profile analyses showed that Snail1 and Snail2 induce common and specific subsets of genes, but little is known about the reasons for such differences. The present thesis describes the contribution of the Snail1 and Snail2 ZFs to their repressor and EMT induction ability, the relevance of Snail2 SNAG and SLUG domains, and the specific role of Snail2 in skin carcinogenesis and hair follicle (HF) cycle. The Snail1 and Snail2 ZFs analyses revealed that the ZFs required for their function are different for each factor; ZF1 and ZF2 of Snail1, and ZF3 or ZF4 of Snail2 are needed for E-cadherin repression and EMT induction. Moreover, we describe that Snail2 SNAG domain is essential for EMT induction, and show that serine 4 phosphorylation, located in this domain, is a key event for this process. On the other hand, SLUG domain impairs the Snail2 ability to induce EMT. The analyses of HF cycle in Snail2 knock out mice (Snail2-/-) showed that Snail2 modifies the response in refractory telogen. Finally, previous data from our lab described that Snail2-/- mice showed an increase in tumoral progression in response to the mice skin chemical carcinogenesis. In the present work, the obtained data point that Snail2 gene dosage is a key factor in the response to skin carcinogenesis, and that the Snail2 absence in hematopoietic precursors, and in particular in myeloid progenitors, triggers the tumoral progression observed in Snail2-/- mice

Análisis motivacional respecto al aprendizaje a través de la realidad aumentada en la enseñanza de ciclos formativos

Augmented reality is a technology that brings multiple resources to the educational field. It allows the student to perceive the "improved" real world through certain virtual objects in order to instruct him on different subjects, such as anatomy, the discipline used in our study. In this way, the acquisition of knowledge about the different devices and systems of our body, its functioning and pathologies is favored.The main objective of the present work is to design, implement and evaluate a didactic proposal based on augmented reality for the subject of anatomy-physiology in the cycles of intermediate degree of Auxiliary Nursing Care and Health Emergencies. The purpose is to collect information on four large dimensions such as attention, trust, relevance and satisfaction through a questionnaire composed of 26 items that is applied before and after the interaction with the two objects in augmented reality prepared ad hoc.The results show that the instrument used has a satisfactory level of confidence for its use in the assessment of the motivation aroused in students when interacting with technologies. The applications directed to the formation facilitate the development and the assimilation of techniques, since it approaches the theory to the professional and allows to interact with her in a more practical and visual way.La realidad aumentada es una tecnología que aporta múltiples recursos al ámbito educativo. Permite al alumno percibir el entorno real “aumentado” a través de determinados objetos virtuales con el fin de instruirlo sobre diferentes materias, como es el caso de la anatomía, disciplina utilizada en nuestro estudio. De esta forma se favorece la adquisición de conocimientos sobre los diferentes aparatos y sistemas que componen nuestro organismo, sobre su funcionamiento y patologías. El objetivo fundamental del presente trabajo es diseñar, implementar y evaluar una propuesta didáctica basada en la realidad aumentada para la materia de anatomofisiología en los ciclos de grado medio de Cuidados Auxiliares de Enfermería y de Emergencias Sanitarias. La intención es recoger información sobre cuatro grandes dimensiones como son la atención, la confianza, la relevancia y la satisfacción a través de un cuestionario compuesto por 26 ítems que se aplica antes y después de la interacción con los dos objetos en realidad aumentada elaborados ad hoc. Los resultados nos demuestran que el instrumento utilizado posee un nivel de confianza satisfactorio para su empleo en la valoración de la motivación suscitada en los estudiantes al interaccionar con las tecnologías. Las aplicaciones dirigidas a la formación facilitan el desarrollo y la asimilación de técnicas, ya que aproxima la teoría al profesional y permite interaccionar con ella de una forma más práctica y visual

Desarrollo de la capacidad emprendedora en los entornos rurales para potenciar el crecimiento económico sostenible

En todo proceso de cambio organizacional se detecta la necesidad de adaptar las características de los miembros que forman parte de la organización a las modificaciones que se producen en su entorno, para que éstos cambios se materialicen en innovaciones que provoquen avances organizativos. Detectamos esa misma necesidad en los entornos rurales, que se van afectados por los numerosos cambios que se producen en nuestro sistema económico, lo que provoca que los agentes protagonistas de esos entornos desarrollen sus capacidades de adaptación a las numerosas fluctuaciones ambientales. En el presente trabajo realizamos una serie de reflexiones sobre la evolución del concepto “capacidad emprendedora” que ha pasado de tener acepciones puramente empresariales a implicar un enfoque holístico de los elementos más sobresalientes propios de un proceso de cambio, tales como la “anticipación al futuro”, “comprensión del contexto”, “integración del conocimiento e imaginación” y “sensibilización y compromiso social”. Asimismo proponemos un nuevo concepto de competencia emprendedora, como elemento básico en la concepción de los procesos de adaptación eficaz y eficiente a los cambios en entornos rurale

Current occurrence of the Atlantic Sturgeon Acipenser oxyrinchus in Northern Spain: a new prospect for Sturgeon conservation in Western Europe

Acipenser oxyrinchus is considered extirpated in Europe, but numerous breeding populations still exist on the Atlantic coast of North America. An adult female A. oxyrinchus, 2500 mm total length and 120 kg wet weight, was accidentally fished on 24 November 2010 near the coast of Gijón, Asturias, Spain. The fish was identified by its morphological pattern as well as by mitochondrial and nuclear DNA analyses. Because the sturgeon was found far away from any known breeding area, it was considered a stray or vagrant specimen. It certainly has a natural origin, but its eventual birthplace could not be determined. Because its current occurrence was unknown in southwestern Europe until now, the species is not cataloged or protected in this area. Therefore, the residual European stocks of A. oxyrinchus ought to be listed as Critically Endangered (CR) according to the IUCN categories. Likewise, it is imperative for southwestern European countries with an historic or recent occurrence of A. oxyrinchus to protect the species through domestic and international legislation. The present sympatric occurrence of A. sturio and A. oxyrinchus raises new challenges about key questions, such as the species selection for restoration program in European countries. Accurate monitoring is mandatory to obtain appropriate information for an assessment of the current occurrence of A. oxyrinchus in southwestern Europe

Qualitative study on dialogic literary gatherings as co-creation intervention and its impact on psychological and social wellbeing in women during the COVID-19 lockdown

Background: Dialogic Literary Gatherings (DLG) are evidence-based interventions implemented in very diverse educational and health settings. The main elements that make DLG a co-creation intervention and promote health during the COVID-19 crisis lockdown are presented. This study focuses on the case of a DLG that is being promoted by an adult school in the city of Barcelona. Methods: This qualitative study was conducted using a communicative approach. Seven in-depth interviews with participants in the online DLG have been conducted. Five of them are women without higher education ranging from 56 to 85 years old and two are educators of this school. Results: The main results are 2-fold. First, the factors that make DLG a co-creation intervention, such as egalitarian dialogue and dialogical creation of knowledge in the decision-making process, are found. Second, the results show how DLG is contributing to creating a supportive environment that breaks the social isolation of confinement and improving the participants' psychological and social well-being. Conclusions: The findings from this study contribute to generating knowledge about a co-creation process between adult education participants and educators in education and health promotion during the COVID-19 lockdown, which could be replicated in other contexts

(Im)Politeness and interactions in Dialogic Literary Gatherings

This article examines the interactions that occur in Dialogic Literary Gatherings (DLG), a cultural activity in which low literate adults read and debate classic literature. To respect the principle of egalitarian dialogue, participants agree on how to communicate and reflect on their communicative patterns. We analyse the actual interactional behaviour of participants and the pragmatic traits that evidence how this principle is implemented by identifying dialogic and power interactions in connection to (Im)politeness. This study shows the influence of the situated genre (DLG) over status in the prevalence of politeness and how the participants use polite mitigation strategies that favour dialogue in the conversation, regardless of the participants' position

Small molecules targeting glycogen synthase kinase 3 as potential drug candidates for the treatment of retinitis pigmentosa

6 p.-5 fig.Retinitis pigmentosa (RP) is an inherited retinal dystrophy that courses with progressive degeneration of retinal tissue and loss of vision. Currently, RP is an unpreventable, incurable condition. We propose glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) inhibitors as potential leads for retinal cell neuroprotection, since the retina is also a part of the central nervous system and GSK-3 inhibitors are potent neuroprotectant agents. Using a chemical genetic approach, diverse small molecules with different potency and binding mode to GSK-3 have been used to validate and confirm GSK-3 as a pharmacological target for RP. Moreover, this medicinal chemistry approach has provided new leads for the future disease-modifying treatment of RP.This work has been partially funded by the Spanish MINECO grants (SAF2012-37979-C03-01 to AM and SAF2013-41059-R to EJdlR).Peer reviewe

A GSK-3b modulator delays photoreceptor cell death and preserves visual function in the rd10 mouse model of retinitis pigmentosa

1 p.Retinitis pigmentosa (RP) is a heterogeneous group of inherited retinal dystrophies that lead to blindness. Photoreceptor cell death, reactive gliosis and retinal inammation are common features in animal models of the disease. The enzyme Glycogen Synthase Kinase-3 Beta (GSK-3b) is involved in inammatory processes associated to diverse neurodegenerative pathologies. The aim of our study is to test in the rd10 mouse whether the GSK-3b inhibitor VP3.15 (a small heterocyclic molecule) is a potential therapeutic treatment for RP.SAF2013-41059-RPeer reviewe

Aprendizaje autónomo del Laboratorio de Química Inorgánica mediante el uso de TICs

Se ha creado un Entorno Virtual de Enseñanza y Aprendizaje (EVEA) circunscrito a la realización de prácticas en el Laboratorio de Química Inorgánica orientado a incrementar el grado de interacción entre el alumno con algún tipo de dificultad auditiva o dificultad idiomática y el profesor o el resto de sus compañeros mediante el uso conjunto del material elaborado y el uso de sistemas basados en redes sociales, mensajerías

La huella de las oscilaciones globales del nivel del mar durante los últimos 530000 años en el Golfo de León y su variabilidad durante el estadio isotópico marino 3

El sondeo PRGL1-4, recuperado en el talud superior, ha proporcionado un registro único, continuo y de larga duración para la investigación del impacto de las oscilaciones del nivel del mar de escala glacial/interglacial durante el Pleistoceno Superior en la construcción del margen continental del Golfo de León, dominado por aportaciones sedimentarias de origen fluvial. El estudio en detalle de los cambios del tamaño de grano y la composición elemental del sedimento, junto con una robusta cronoestratigrafía basada en el registro de isótopos de oxígeno en foraminíferos planctónicos, ha permitido reinterpretar la sismoestratigrafia del margen para los últimos 530 ka. El sondeo PRGL1-4 comprende el apilamiento formado por cinco unidades depositadas durante las bajadas del nivel del mar de los últimos cinco ciclos glacial/interglacial de 100 ka. La extensa plataforma del Golfo de León ha jugado un papel determinante en el desarrollo del margen profundo puesto que las oscilaciones del nivel del mar, además de modificar el espacio de acomodación, influyeron directamente en cambios cíclicos del modelo deposicional a través de la activación y desactivación de procesos con gran capacidad erosiva y de transporte de sedimento más allá de la plataforma. El registro del sondeo PRGL1-4 también muestra el impacto de las oscilaciones del nivel del mar a escala milenaria durante el MIS 3, con evidencias claras de la ocurrencia de niveles del mar altos durante la fase inicial de todos y cada uno de los interestadios cálidos de los ciclos de Dansgaard-Oeschger. El registro PRGL1-4 supone, por tanto, la primera evidencia de un acoplamiento consistente entre las oscilaciones del nivel del mar y la variabilidad climática rápida de escala milenaria asociada a los ciclos de Dansgaard-Oeschger