Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease

BACKGROUND: Patients with atherosclerotic vascular disease remain at high risk for cardiovascular events despite effective statin-based treatment of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels. The inhibition of cholesteryl ester transfer protein (CETP) by anacetrapib reduces LDL cholesterol levels and increases high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels. However, trials of other CETP inhibitors have shown neutral or adverse effects on cardiovascular outcomes. METHODS: We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving 30,449 adults with atherosclerotic vascular disease who were receiving intensive atorvastatin therapy and who had a mean LDL cholesterol level of 61 mg per deciliter (1.58 mmol per liter), a mean non-HDL cholesterol level of 92 mg per deciliter (2.38 mmol per liter), and a mean HDL cholesterol level of 40 mg per deciliter (1.03 mmol per liter). The patients were assigned to receive either 100 mg of anacetrapib once daily (15,225 patients) or matching placebo (15,224 patients). The primary outcome was the first major coronary event, a composite of coronary death, myocardial infarction, or coronary revascularization. RESULTS: During the median follow-up period of 4.1 years, the primary outcome occurred in significantly fewer patients in the anacetrapib group than in the placebo group (1640 of 15,225 patients [10.8%] vs. 1803 of 15,224 patients [11.8%]; rate ratio, 0.91; 95% confidence interval, 0.85 to 0.97; P=0.004). The relative difference in risk was similar across multiple prespecified subgroups. At the trial midpoint, the mean level of HDL cholesterol was higher by 43 mg per deciliter (1.12 mmol per liter) in the anacetrapib group than in the placebo group (a relative difference of 104%), and the mean level of non-HDL cholesterol was lower by 17 mg per deciliter (0.44 mmol per liter), a relative difference of -18%. There were no significant between-group differences in the risk of death, cancer, or other serious adverse events. CONCLUSIONS: Among patients with atherosclerotic vascular disease who were receiving intensive statin therapy, the use of anacetrapib resulted in a lower incidence of major coronary events than the use of placebo. (Funded by Merck and others; Current Controlled Trials number, ISRCTN48678192 ; ClinicalTrials.gov number, NCT01252953 ; and EudraCT number, 2010-023467-18 .)

Feinstaubexposition im urbanen Hintergrundaerosol des Rhein-Main-Gebietes

In der vorliegenden Arbeit wurde eine umfassende Charakterisierung der Feinstaubexposition im urbanen Hintergrundaerosol des Rhein-Main-Gebietes bei verschiedenen Anströmungsrichtungen anhand von Einzelpartikelanalysen im Raster- (SEM) und Transmissionselektronenmikroskop (TEM) durchgeführt. Besonderes Augenmerk lag dabei auf dem internen Mischungszustand des Aerosols. Die auf dem Campus der Universität Mainz gesammelten Aerosolpartikel mit einem equivalent projected area diameter von 0,1-10 µm wurden hinsichtlich ihrer Größe, Morphologie und chemischen Zusammensetzung mit Hilfe eines Environmental Scanning Electron Microscope (ESEM) mit integrierter energiedispersiver Röntgenmikroanalyse (EDX) bestimmt. Aufgrund ihrer chemischen Zusammensetzung, Morphologie und Strahlstabilität konnten die mehr als 5.400 untersuchten Einzelpartikel von sieben Beprobungstagen in 13 Partikelgruppen unterschieden werden. Die Partikelgruppe der komplex zusammengesetzten sekundären Aerosolpartikel konnte insbesondere mit Hilfe der Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) und zusätzlich durchgeführter Untersuchungen mit der Aerosol-Massenspektrometrie (AMS) in ihrer chemischen und mineralogischen Zusammensetzung detaillierter charakterisiert werden. Partikel dieser Gruppe bestehen aus einer sekundären Matrix, die hauptsächlich aus Ammoniumsulfat- und -nitratverbindungen sowie organischen Kohlenstoffverbindungen in wechselnden Anteilen aufgebaut ist und z.T. Einschlüsse, vorwiegend aus Ruß, enthält. Die Entstehung bzw. die Quellen der einzelnen Partikelgruppen werden eingehend diskutiert sowie eine Charakterisierung bezüglich ihrer chemischen Zusammensetzung, Morphologie und Größe vorgenommen. Die relativen Anzahlhäufigkeiten aller Proben sind im Größenintervall 0,1-1 µm stark vom komplex zusammengesetzten sekundären Aerosol dominiert (90-95 %). Im Größenbereich von 1-10 µm ist die Zusammensetzung der Partikel mehr variabel, abhängig von der Herkunft der Luftmassen. Bei Anströmung aus NW werden die groben Partikel (2,5-10 µm) von gealtertem Seesalz dominiert und können signifikante Anteile an Silikat-Mischpartikeln enthalten. Stammen die Luftmassen dagegen aus NO, O oder SW, treten in den Proben große Anteile an Silikaten, Silikat-Mischpartikeln und entweder Ca-Nitrat/Karbonat-Mischpartikeln oder Ca-Sulfaten in dieser Größenfraktion auf. Im Intervall 1-2,5 µm liegen neben dominanten Anteilen an komplex zusammengesetztem sekundärem Aerosol bzw. gealtertem Seesalz signifikante Anteile an Ruß (8-21 %) vor. Aus den Partikelanzahlen wurden die Oberflächen- und Massenanteile der jeweiligen Partikelgruppen für die Größenbereiche 0,1-1,0 µm, 0,1-2,5 µm und 0,1-10 µm (equivalent projected area diameter) für drei Proben berechnet. Für alle Größenbereiche dominiert das komplex zusammengesetzte sekundäre Aerosol sehr stark die Anzahl- und Oberflächenanteile (87-95 %). Bei der Masse nehmen die Anteile der anderen Partikelgruppen mit Vergrößerung des Intervalls deutlich zu. So besteht PM10 (Masse der Partikel < 10 µm Durchmesser) bis zu 50 % aus den übrigen Partikelgruppen. Die durchgeführte Massenschließung für PM10 im Vergleich mit gemessenen Werten des Landesamtes für Umwelt, Wasserwirtschaft und Gewerbeaufsicht Rheinland-Pfalz im urbanen Hintergrund von Mainz resultierte in sehr guten Ergebnissen. Eine durchgeführte Sensitivitätsstudie zeigt den großen Einfluß der Größenverteilung auf die Oberflächen- und Massenanteile bei den groben Partikeln sowie auf die Gesamtmasse. Hervorzuheben ist, daß in allen untersuchten Größenintervallen sekundäre und in der Atmosphäre veränderte Partikel im urbanen Hintergrundaerosol des Rhein-Main-Gebietes gegenüber primären unveränderten Partikeln dominieren. Ein weiteres wichtiges Ergebnis der Arbeit resultiert aus der Analyse des Mischungszustandes des gesamten Aerosols im Größenbereich von 0,1-10 µm. Die Untersuchung zeigt, daß das urbane Hintergrundaerosol im Rhein-Main-Gebiet stark durch interne Mischpartikel gekennzeichnet ist. Mischpartikel dominieren in allen Größenbereichen, außer bei einer Anströmung vom Meer für Partikel größer 1 µm. An Mischungszuständen konnten Partikel mit Einschlüssen, Partikel mit Coatings und agglomerierte Partikel unterschieden werden. Der unter gesundheitlichen Aspekten besonders kritische Mischungszustand der komplex zusammengesetzten sekundären Aerosolpartikel in Form einer löslichen Matrix, die oft unlösliche Rußeinschlüsse enthält, wurde mittels TEM näher untersucht. Je nach Probe enthalten 19-38 % der komplex zusammengesetzten sekundären Aerosolpartikel im Intervall 0,1-1 µm Rußeinschlüsse, wobei der Anteil der Partikel mit Rußeinschlüssen sowie die Zahl der Einschlüsse mit zunehmender Größe zunimmt. Mehrere Einschlüsse pro sekundärem Aerosolpartikel zeigen, daß bei der Bildung der Partikel auch der Prozeß der Koagulation von Bedeutung ist. Die mittlere Größe der Rußeinschlüsse liegt je nach Probe zwischen 115 und 142 nm, wobei auch die Größe der Rußeinschlüsse mit der Partikelgröße ansteigt. Der Volumenanteil der Rußeinschlüsse nimmt mit zunehmender Partikelgröße deutlich ab. Der Vergleich der Daten aus den Einzelpartikelanalysen (EPA) der vorliegenden Arbeit mit Bulkmessungen im urbanen Hintergrundaerosol von Deutschland und Mitteleuropa zeigt, daß die Ergebnisse aus der EPA plausibel sind. Der Vergleich mit anderen EPA mußte aufgrund nur weniger solcher Untersuchungen im städtischen Hintergrundaerosol mit elektronenmikroskopischen Studien auch außerhalb Mitteleuropas erfolgen. Unter Berücksichtigung der klimatischen und meteorologischen Bedingungen sowie der geographischen Lage der Vergleichsstädte sind die Ergebnisse grundsätzlich ähnlich. Bei den feinen Partikeln (< 1 µm) werden vor allem Partikelgruppen aus Kohlenstoff (organisch und anorganisch) und sekundärem Material, teilweise als interne Mischung angegeben, gefunden. Die Anteile der einzelnen Partikelgruppen sind mitunter jedoch sehr unterschiedlich. Da allerdings der Mischungszustand bei vielen EPA nicht detailliert klassifiziert wurde, ist ein direkter Vergleich hier nur schwer möglich. Bei den groben Partikeln treten andere Partikelgruppen in großen Anteilen auf wie z.B. Silikate und (gealtertes) Seesalz. Die Zusammensetzung zeigt eine größere Variation als bei den feinen Partikeln und hängt u.a. von der geographischen Lage des Ortes ab. Von den Partikelgruppen, die im urbanen Hintergrundaerosol des Rhein-Main-Gebietes in nennenswerten Anteilen vorkommen, sind aufgrund ihrer Chemie vor allem Ruß und das komplex zusammengesetzte sekundäre Aerosol bezüglich negativer gesundheitlicher Auswirkungen zu betrachten. Ruß und bestimmte Organika, wie insbesondere polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) oder Nitro-PAK, die im städtischen Aerosol vorkommen und damit auch im komplex zusammengesetzten sekundären Aerosol auftreten dürften, werden in epidemiologischen und toxikologischen Studien mit Gesundheitseffekten, wie z.B. der Entstehung von Krebs, verbunden. Zum Schutz der Gesundheit sollten deshalb insbesondere Rußpartikel und das komplex zusammengesetzte sekundäre Aerosol vermindert werden. Gleichzeitig muß in künftigen toxikologischen Studien jedoch die Relevanz der im atmosphärischen Aerosol auftretenden Mischpartikel stärker berücksichtigt werden. Eine Reduktion von PM10 des urbanen Hintergrundaerosols im Rhein-Main-Gebiet ist mindestens zur Einhaltung des im Jahr 2010 beabsichtigten PM10-Grenzwertes nötig. Um eine effiziente Reduktion zu erreichen, ist insbesondere der sehr hohe Massenanteil des komplex zusammengesetzten sekundären Aerosols zu reduzieren, der die Hälfte bis zwei Drittel von PM10 ausmacht. Dazu müssen die Vorläufergase Schwefeldioxid, Stickoxide, Ammonium und organische Kohlenwasserstoffe, die aus unterschiedlichen, überwiegend anthropogenen Quellen stammen, minimiert werden. Dies ist nur mit regionalen bzw. überregionalen Maßnahmen zu erreichen. Bei einer größeren biologischen Relevanz der Parameter PM2,5 (oder sogar PM1) bzw. der Anzahl oder Oberfläche der Partikel steigt die Bedeutung, das komplex zusammengesetzte sekundäre Aerosol zu vermindern aufgrund des noch dominanteren Vorkommens nochmals deutlich an