Évaluation objective de l'actionnabilité en vue du développement d'une procédure rapide de séquençage à haut débit pour des gènes impliqués dans les maladies neurologiques : application pour les myopathies et les encéphalopathies épileptiques précoces

Avec l’utilisation du séquençage à haut débit, le concept de « gènes actionnables » a émergé. Il s’agit de gènes impliqués dans des pathologies pour lesquelles il existe un traitement et/ou une prise en charge spécifique, qui pourra être initié en cas de diagnostic génétique précis. ’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) a rédigé en ANNEE des recommandations initiales sur le principe d’actionnabilité et a publié une liste de 59 gènes actionnables. Plus récemment, Clinical Genome Resource (ClinGen) a proposé une classification semi-quantitative permettant d’évaluer l’actionnabilité clinique des gènes au travers de quatre indicateurs. Sur cette base, nous avons souhaité évaluer de manière objective l’actionnabilité clinique de gènes impliqués dans deux thématiques d’intérêt de notre laboratoire, les encéphalopathies épileptiques néonatales et les myopathies, pour lesquelles peu de données obtenues de manière méthodologique existent à ce jour.Cette approche systématisée permettra par la suite de prendre en compte les données obtenues pour des choix stratégiques, notamment de développement de circuits spécifiques de diagnostic génétique rapide, et de réflexion sur les évolutions d’approches thérapeutiques et de prise en charge des pathologies concernées.Nous avons scoré l’actionnabilité clinique de 10 gènes d’encéphalopathies épileptiques néonatales, ainsi que de 300 couples « gène-pathologie » de myopathies et du gène DMD impliqué dans la myopathie de Duchêne, en utilisant la classification ClinGen. Nous avons également comparé les scores obtenus avec ceux de 36 gènes actionnables appartenant à la liste ACMG et publiés dans une étude de Webber et al.Nous avons démontré que les 10 gènes d’encéphalopathies épileptiques néonatales, que nous avions sélectionnés, étaient actionnables avec les mêmes scores d’actionnabilité clinique que ceux des gènes spécifiés initialement comme actionnables par l’ACMG. Nous avons objectivé que la plupart des 300 couples « gène-pathologie » des myopathies de la liste FILNEMUS, n’étaient pas actionnables. En prenant en compte les nouvelles approches thérapeutiques proposées en recherche pour certains gènes, nous avons pu montrer que les gènes de myopathies concernés devenaient alors actionnables. L’actionnabilité des dix gènes d’encéphalopathies épileptiques néonatales va nous permettre de développer un circuit de diagnostic rapide par séquençage à haut débit afin de proposer un traitement adapté le plus tôt possible. Les données obtenues concernant l’actionnabilité clinique des couples « gène-pathologie » de myopathies constituent une ressource de réflexion concernant les évolutions de prise en charge des pathologies concernées.En conclusion, l’actionnabilité clinique des gènes n’est pas un concept figé, et est amenée à évoluer dans les prochaines années avec l’avancée des recherches. Le développement récent d’outils méthodologiques de détermination de l’actionnabilité clinique pourra être intégré dans les choix stratégiques d’approches diagnostiques et de prise en charge des patients atteints de maladies génétiques

Brevibacterium massiliense bacteremia

Brevibacterium massiliense infection in man is rare. We report here the second case with isolation of B. massiliense in human. This micro-organism requires specific laboratory investigations such as 16S rRNA gene sequencing for accurate species identification. The clinical outcome was favorable

Fatal Neisseria macacae infective endocarditis: first report

International audienceWe present here the first case of N. macacae infective endocarditis in a 65-year-old man with a native aortic valve infection complicated by a peri-aortic abscess. N. macacae was isolated from blood culture and was found on the cardiac valve using 16S rDNA detection. Despite an appropriate antibiotic therapy, and aortic homograft replacement, and mitral repair, the patient died 4 days after surgery from a massive hemorrhagic stroke

Evaluation of empirical treatment for blood culture-negative endocarditis

International audienceObjectives: Much progress has been made in understanding the main causes of blood culture-negative endocarditis (BCNE). Few studies concerning BCNE treatment (due to previous antibiotics used or fastidious pathogens) are available. We performed this study to evaluate the effectiveness of our therapeutic protocol in BCNE, based on compliance with the protocol, outcome and 1 year mortality. Patients and methods: We collected prospectively and analysed retrospectively cases of BCNE between 2002 and 2014, using a simplified and standardized protocol developed by our multidisciplinary team. We apply two kinds of protocols to treat BCNE, which include only four intravenous antimicrobial agents: amoxicillin, vancomycin, gentamicin and amphotericin B. Results: We had 177 patients with definite BCNE. There were 154 (87.0%) patients treated with both appropriate antimicrobial agents and appropriate duration of treatment. We analysed the causes of inappropriate treatment in 13 (7.3%) cases and inappropriate duration in 10 (5.6%) cases. The treatment changes were justified in all cases except one of discharge against medical advice. The fatality rate was 5.1% (nine cases) and all deaths occurred in the group of patients who were treated with appropriate treatment; however, four deaths were not attributable to empirical treatment failure. Concerning the other deaths, the lack of surgical management, in association with empirical treatment, could explain our protocol's failure, such as poorly tolerated surgery. Conclusions: Our protocol is efficient and our mortality rate was low, compared with the literature review. This may result from a strategy that uses a sampling procedure and a standardized protocol at the same time

Objective evaluation of clinical actionnability for genes involved in myopathies: 51 promising genes

International audienc

Objective evaluation of clinical actionnability for genes involved in myopathies: 51 promising genes

International audienc

Objective Evaluation of Clinical Actionability for Genes Involved in Myopathies: 63 Genes with a Medical Value for Patient Care

International audienceThe implementation of high-throughput diagnostic sequencing has led to the generation of large amounts of mutational data, making their interpretation more complex and responsible for long delays. It has been important to prioritize certain analyses, particularly those of “actionable” genes in diagnostic situations, involving specific treatment and/or management. In our project, we carried out an objective assessment of the clinical actionability of genes involved in myopathies, for which only few data obtained methodologically exist to date. Using the ClinGen Actionability criteria, we scored the clinical actionability of all 199 genes implicated in myopathies published by FILNEMUS for the “National French consensus on gene Lists for the diagnosis of myopathies using next generation sequencing”. We objectified that 63 myopathy genes were actionable with the currently available data. Among the 36 myopathy genes with the highest actionability scores, only 8 had been scored to date by ClinGen. The data obtained through these methodological tools are an important resource for strategic choices in diagnostic approaches and the management of genetic myopathies. The clinical actionability of genes has to be considered as an evolving concept, in relation to progresses in disease knowledge and therapeutic approaches