Efeito da cetamina em sintomas motores e não motores da doença de Parkinson no modelo animal de 6-OHDA

Orientador : Prof. Dr. Roberto AndreatiniCoorientador : Prof. Dr. Edmar MiyoshiTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 24/02/2017Inclui referências : f. 71-85Resumo: A Doença de Parkinson (DP) se caracteriza pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc), levando a redução de dopamina em toda a via nigroestriatal. Esse é o principal mecanismo fisiopatológico envolvido com o desenvolvimento dos sintomas motores da doença. Entre esses sintomas, podemos destacar as alterações da fala, que aparecem precocemente. Os sintomas não motores, como a depressão (que pode ser desenvolvida precocemente) e o prejuízo de memória (que se agrava com o decorrer da doença) pioram substancialmente a qualidade de vida desses pacientes. Esses sintomas podem ser reproduzidos em modelos animais da DP. A cetamina é um antagonista de receptor N-metil D-aspartato (NMDA) do glutamato e apresenta atividade antidepressiva rápida e duradoura, quando administrada uma vez por semana. Além disso, antagonistas de NMDA parecem reverter prejuízos de memória procedural. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade da cetamina em sintomas da DP em modelo animal bilateral intranigral de 6- hidroxidopamina (6-OHDA). Através do teste de preferência por sacarose e natação forçada modificada, foi identificada atividade antidepressiva da cetamina nos ratos lesionados com 6-OHDA nas três doses testadas (5, 10 e 15mg/kg), bem como a reversão do prejuízo de memória social desses animais. A imunohistoquímica de Tirosina Hidroxilase (TH) não demonstrou reversão da perda da população de neurônios dopaminérgicos na SNpc. Além disso, a lesão com 6-OHDA provocou alterações vocais nos ratos, identificadas pelo teste de vocalização ultrassônica (USV). Em paralelo, alguns parâmetros motores referentes a marcha do animal se mostraram alterados no teste catwalk. As alterações vocais não foram revertidas pela cetamina. A redução de USVs não está relacionada com o comportamento tipo depressivo, ressaltando sua ligação com o distúrbio motor. Assim, concluiu-se que a cetamina apresenta atividade interessante na reversão rápida e duradoura da depressão e das alterações na marcha e do comprometimento de memória, indicando um perfil promissor para uso clínico na DP. Palavras- Chaves: Doença de Parkinson, Depressão, Memória, Vocalização Ultrassônica, Catwalk.Abstract: Parkinson's disease (PD) is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc), leading to the reduction of dopamine throughout the nigrostriatal pathway. This is the main pathophysiological mechanism involved with the development of the motor symptoms of the disease. Among these symptoms, we can highlight the speech changes, which appear early. Non-motor symptoms, such as depression (which may be developed early) and memory impairment (which worsens with disease progress) substantially reduce life quality of these patients. These symptoms may be reproduced in animal models of PD. Ketamine is an N-methyl Daspartate (NMDA) antagonist of glutamate receptor and exhibits rapid and lasting antidepressant activity when administered once a week. In addition, NMDA antagonists appear to reverse procedural memory impairments. Thus, the objective of the present study was to evaluate the activity of ketamine in PD symptoms in a bilateral intranigral animal model of 6-hydroxydopamine (6- OHDA). Through the preference test for sucrose and modified forced swimming, antidepressant activity of ketamine in 6-OHDA-injured rats was identified in the three doses tested (5, 10 and 15mg / kg), similarly, ketamine caused a reversal of the social memory impairment of these animals . Immunohistochemistry of Tyrosine Hydroxylase (TH) did not demonstrate reversal of the population loss of dopaminergic neurons in the SNPC. In addition, 6-OHDA injury provoked vocal changes in the rats, identified by the ultrasonic vocalization test (USV). In parallel, some motor parameters related to the gait of the animal were altered in the catwalk test. The vocal changes were not reversed by ketamine. The reduction of USVs is not related to the depressive type behavior, emphasizing its connection with the motor disorder. Thus, it was concluded that ketamine presents interesting activity in the rapid and long-term reversion of depression and changes in gait and memory impairment, indicating a promising profile for clinical use in PD. Key Words: Parkinson's Disease, Depression, Memory, Ultrasonic Vocalization, Catwalk

Schizophrenia: effects of aripiprazole in metabolic syndrome

Schizophrenia, in general, is characterized by severe and disabling mental alterations, characterized by the impairment of one’s mental, behavioral and social activities, developing certain clinical symptoms, relevant to the diagnosis. The drugs used for the reversion of the symptoms cause several adverse effects that affect the patient’s health and well-being, such as motor, endocrine and cardiovascular damages. For a long time, little was known about the origin and the treatment of schizophrenia, which has become a curiosity for science, originating countless researches and theories that are background for several treatments. It is known that alterations in dopaminergic pathways are related to the development of the symptoms of the disease, and evaluating these symptoms, the diagnosis is made and the treatment is initiated. The insertion of new drugs with different characteristics and mechanisms tends to be an advance in the treatment of schizophrenia, as well as reducing the occurence of adverse effects or not worsening already existing cases. Aripiprazole is an innovative atypical antipsychotic employed in the pharmacotherapy of schizophrenia, which tends to attenuate the symptoms, inducing few adverse effects compared to other drugs that are already used, and promotes better quality of life to patients

Effects of Hypericum perforatum on turning behavior in an animal model of Parkinson's disease

A Doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa relacionada à idade, caracterizada pela morte lenta e progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta. O Hypericum perforatum (H. perforatum) é um fitoterápico utilizado como antidepressivo, apresentando propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e nootrópicas. Neste trabalho, avaliaram-se os efeitos do tratamento com H. perforatum no comportamento rotatório de ratos no modelo da doença de Parkinson induzido pela administração unilateral de 6-OHDA no feixe prosencefálico medial. Ratos Wistar machos foram tratados com H. perforatum (100, 200 ou 400 mg/kg, v.o.) por 35 dias (do 28º dia antes até o 7º dia após a lesão). As rotações ipsilaterais e contralaterais à lesão foram registradas no 7º, 14º e 21º dias após a cirurgia. As três doses de H. perforatum utilizadas reduziram o número de rotações contralaterais, indicando um possível efeito neuroprotetor da planta. Porém, o H. perforatum não impediu a redução na expressão da enzima tirosina hidroxilase no estriado lesionado, quantificada por Western blot. Propomos que o H. perforatum possa bloquear o aumento da expressão dos receptores dopaminérgicos no estriado lesionado com 6-OHDA. Entretanto, estudos adicionais são necessários para identificar o mecanismo exato pelo qual o H. perforatum reduziu o número de rotações contralaterais. Os resultados do presente estudo sugerem o H. perforatum como um potencial agente terapêutico para a doença de Parkinson.Parkinson's disease (PD) is an age-related neurodegenerative disorder characterized by the slow and progressive death of dopaminergic neurons in the (substantia nigra pars compact). Hypericum perforatum (H. perforatum) is a plant widely used as an antidepressant, that also presents antioxidant and anti-inflammatory properties. We evaluated the effects of H. perforatum on the turning behavior of rats submitted to a unilateral administration of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) into the medial forebrain bundle as an animal model of PD. The animals were treated with H. perforatum (100, 200, or 400 mg/kg, v.o.) for 35 consecutive days (from the 28th day before surgery to the 7th day after). The turning behavior was evaluated at 7, 14 and 21 days after the surgery, and the turnings were counted as contralateral or ipsilateral to the lesion side. All tested doses significantly reduced the number of contralateral turns in all days of evaluation, suggesting a neuroprotective effect. However, they were not able to prevent the 6-OHDA-induced decrease of tyrosine hydroxylase expression in the lesioned striatum. We propose that H. perforatum may counteract the overexpression of dopamine receptors on the lesioned striatum as a possible mechanism for this effect. The present findings provide new evidence that H. perforatum may represent a promising therapeutic tool for PD

Desenvolvimento e validação de um método analítico simples e rápido por espectroscopia UV para quantificação de aciclovir em matrizes hidrofílicas de liberação prolongada Development and validation of a simple and rapid analytical method by UV spectroscopy for acyclovir quantification in hydrophilic matrices for sustained release

<abstract language="eng">This work reports the validation of an analytical UV spectrophotometric method to assay acyclovir in hydrophilic matrices (assay and dissolution studies). The method was linear in the range between 2.5-20 µg mL-1, presenting a good correlation coefficient ( r = 0,9999). Precision and accuracy analysis showed low relative standart deviation (< 2.0 %) and a good recoveries percentual (98.9-100 %). The procedure was linear, accurate, and robust. The method is simple and cheap. It does not use polluting reagents and can be applied in dissolution studies, being an adequate alternative to assay acyclovir in hydrophilic matrices tablets