Імідазо- та піримідиноанельовані піридо[3,2-d]піримідини. Синтез та прогнозування біологічної дії

The literature references concerning the biological activity of pyrido[3,2-d]pyrimidines and condensed polycyclic systems based on them have been systematized and analyzed. The main methods of the synthesis of polyheterocycles containing the pyrido[3,2-d]pyrimidine moiety have been summarized. The synthetic potential of the electrophilic intramolecular cyclization as a convenient tool for the directed design of azolo- and azinoannelated pyrido[3,2-d]pyrimidine structures has been found. Regiochemistry of annеlation of the functional fragment of 2-allyl(cinnamyl)aminopyrido[3,2-d]pyrimidines has been studied under the action of three types of electrophilic reagents: iodine, polyphosphoric acid and arylsulphenylchlorides. The correlations have been found between the nature of substrate, electrophile, reaction conditions and the direction of intramolecular cyclization. It has been found that cyclization of 2-allyl(cinnamyl)aminopyrido[3,2-d]pyrimidines in the presence of polyphosphoric acid leads to linear forms of imidazopyridopyrimidinon, while in the conditions of iodocyclization and arylsulfenylation the tricyclic imidazoannelated pyridopyrimidines of the angular structure are mainly formed. Regioselectivity of annelation of the 2-cinnamyl moiety of aminopyrido[3,2-d]pyrimidine has been found. In particular, treatment of 2-cinnamylaminopyrido[3,2-d]pyrimidine with arylsulphenylchlorides or polyphosphoric acid results in formation of the linear tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidines, and iodocyclization leads to an angular isomer. The virtual screening of the compounds synthesized has shown that they may potentially exhibit a wide range of bioactivity.Проанализированы и систематизированы литературные источники, касающиеся биологической активности пиридо[3,2-d]пиримидинов и конденсированных полициклических систем на их основе. Обобщены основные методы синтеза полигетероциклов с пиридо[3,2-d]пиримидиновым фрагментом и раскрыт синтетический потенциал реакции электрофильной внутримолекулярной циклизации как удобного инструмента для направленного конструирования азоло- и азиноаннелирования пиридо[3,2-d]пиримидиновых структур. Исследована региохимия аннелирования функционального фрагмента 2-аллил(циннамил) аминопиридо[3,2-d]пиримидинов под действием трех типов электрофильных реагентов: йода, полифосфорной кислоты и арилсульфенил-хлоридов. Выявлена зависимость направления внутримолекулярной циклизации от природы субстрата, электрофила и характера реакционной среды. Найдено, что 2-аллиламинопиридо[3,2-d]пиримидин при действии полифосфорной кислоты образует линейный имидазопиридопиримидинон, в то время как в условиях йодоциклизации и арилсульфенилирования преимущественно образуются трициклические имидазоаннелированные пиридопиримидины ангулярного строения. Выявлена региоселективность аннелирования циннамильного фрагмента 2-циннамиламинопиридо [3,2-d]пиримидина. В частности, при взаимодействии с полифосфорной кислотой и с арилсульфенилхлоридами образуются линейные тетрагидропиридо[3,2-d]пиримидины, а реакция йодоциклизации приводит к ангулярному изомеру. Виртуальный скрининг синтезированных соединений показал, что они потенциально могут проявлять широкий спектр биоактивности. Проаналізовані та систематизовані літературні джерела, які стосуються біологічної активності піридо[3,2-d]піримідинів та конденсованих поліциклічних систем на їх основі. Узагальнені основні методи синтезу полігетероциклів із піридо[3,2-d]піримідиновим фрагментом та розкрито синтетичний потенціал реакції електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації як зручного інструмента для спрямованого конструювання азоло- та азиноанельованих піридо[3,2-d]піримідинових структур. Досліджена регіохімія анелювання функціонального фрагмента 2-аліл(цинаміл)амінопіридо[3,2-d]піримідину під дією трьох типів електрофільних реагентів: йоду, поліфосфорної кислоти та арилсульфенілхлоридів. Виявлена залежність напрямку внутрішньомолекулярної гетероциклізації від природи субстрату, електрофілу та характеру реакційного середовища. Знайдено, що 2-аліламінопіридо[3,2-d]піримідин при дії поліфосфорної кислоти утворює лінійний імідазопіридопіримідинон, натомість в умовах йодоциклізації та арилсульфенілювання переважно утворюються трициклічні імідазоанельовані піридопіримідини ангулярної будови. Виявлена регіоселективність анелювання цинамільного фрагмента 2-цинаміламінопіридо [3,2-d]піримідину. Зокрема, при взаємодії з поліфосфорною кислотою та арилсульфенілхлоридами утворюються лінійні тетрагідропіримідопіридо[3,2-d]піримідини, а реакція йодоциклізації приводить до ангулярного ізомера. Віртуальний скринінг синтезованих сполук показав, що вони потенційно можуть виявляти широкий спектр біоактивності

Гетероциклізації амідів алкенілкарбонових кислот

The latest published data on heterocyclization of amides of alkenylcarboxylic acids have been systematized. It has been proven that the electrophilic intramolecular cyclization reaction of functionally substituted olefins opened in the 70s of the last century is a convenient way of constructing different oxygen-, nitrogen- and sulfurcontaining heterocyclic compounds. It has been noted that anilides of unsaturated carboxylic acids as bifunctional nucleophilic systems containing alkenyl and aminocarbonyl functions are useful models to study the electrophilic cyclization reaction, which leads to formation of O- and N-containing heterocycles (lactones and lactams). The last of them belong to the important types of compounds used as key blocks in the synthesis of biologically ctive alkaloids and their analogues, pharmaceutical and agrochemical products. The effective approaches to the synthesis of new types of functionalized lactones and lactams have been developed; amides of 3-butenoic, 4-pentenoic and 5-hexenoic acids are often used as substrates for their design. Along with classical methods of synthesis of lactones and lactams the literary sources relating to the use of original catalytic electrophilic systems (Nolan, Grubbs, Hoveyda), the metathesis reaction and radical processes in regio- and stereoselective cyclization of amides under mild conditions have been analyzed and summarized in the article. The synthetic versions considered are general in nature and allow to perform the targeted functionalization of O-, N-, S-containing heterocyclic small and medium-sized systems along with the cyclization processes.Систематизированы новейшие литературные данные по гетероциклизации амидов алкенилкарбоновых кислот. Обосновано, что открытая в 70-х годах прошлого века реакция электрофильной внутримолекулярной циклизации функционально замещенных олефинов является удобным способом конструирования разнообразных кислород-, азот- и серосодержащих гетероциклических соединений. Констатировано, что анилиды ненасыщенных карбоновых кислот как бицентровые нуклеофильные системы, содержащие алкенильную и аминокарбонильную функции, являются удобными моделями для изучения реакции электрофильной циклизации, которая приводит к образованию О- и N-содержащих гетероциклов (лактонов и лактамов). Последние относятся к важным типам соединений, используемых в качестве ключевых блоков в синтезе биологически активных алкалоидов и их аналогов, фармацевтических и агрохимических препаратов. Раскрыты эффективные подходы к синтезу новых типов функционализированных лактонов и лактамов, субстратами для конструирования которых чаще всего выступают амиды 3-буеновой, 4-пентеновой и 5-гексеновой кислот. Наряду с классическими методами синтеза лактонов и лактамов в поданном обзоре проанализированы, обобщены и систематизированы литературные данные, касающиеся использования оригинальных каталитических электрофильных систем (Ховейда, Граббса, Нолана), реакции метатезиса, а также радикальных процессов в регио- и стереоселективных циклизациях амидов в мягких условиях. Рассмотренные синтетические варианты носят общий характер и позволяют наряду с процессами циклизации осуществлять направленную функционализацию O-, N-, S-содержащих малых и средних гетероциклических систем.Систематизовані новітні літературні дані щодо гетероциклізації амідів алкенілкарбонових кислот. Обгрунтовано, що відкрита у 70-х роках минулого століття реакція електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації функціонально заміщених олефінів є зручним способом конструювання різноманітних кисне-, азото- та сірковмісних гетероциклічних сполук. Констатовано, що аніліди ненасичених карбонових кислот як біцентрові нуклеофільні системи, що містять алкенільну та амінокарбонільну функції, є зручними моделями для вивчення реакції електрофільної циклізації, яка приводить до утворення О- та N-вмісних гетероциклів (лактонів та лактамів). Останні відносяться до важливих типів сполук, які використовуються як ключові блоки у синтезі біологічно активних алкалоїдів та їх аналогів, фармацевтичних і агрохімічних препаратів. Розкриті ефективні підходи до синтезу нових типів функціоналізованих лактонів та лактамів, субстратами для конструювання яких найчастіше виступають аміди 3-бутенової, 4-пентенової та 5-гексенової кислот. Поряд із класичними методами синтезу лактонів та лактамів в поданому огляді проаналізовано, узагальнено та систематизовано літературні джерела, які стосуються використання оригінальних каталітичних електрофільних систем (Ховейда, Граббса, Нолана), реакції метатезису, а також радикальних процесів у регіо- та стереоселективних циклізаціях амідів у м’яких умовах. Розглянуті синтетичні варіанти носять загальний характер і дозволяють поряд із процесами циклізації здійснювати спрямовану функціоналізацію O-, N-, S-вмісних малих та середніх гетероциклічних систем

Циклосульфенілювання 3-алілтіогідантоїну

New fused derivatives – 2-(arylsulfanylmethyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-7-onium perchlorates have been synthesized by the cyclosulfenylation reaction of 3-allylthiohydantoin in highly polar nitromethane in the presence of an equimolar amount of lithium perchlorate as “doping-additive”. Their structures have been reliably proven by spectral characteristics. In particular, annelation of the tetrahydrothiazolonium cycle is confirmed by multiplet signals of diastereotopic protons of the CH2-group in position C3 at 3.87-4.04 ppm and the CH-group in position C2 at 4.67-4.77 ppm in 1H NMR-spectra. Thethiazolonium salts obtained were converted to the corresponding free bases – 2-(arylsulfanylmethyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b] [1,3]thiazole-5(6H)-ones by the interaction with the aqueous solution of sodium acetate at the room temperature. According in their 1H NMR spectra, protons of CH-group in position 2 resonates in a stronger field (0.4-0.5 ppm) compared to the original substrates. Imidazothiazolonium perchlorates are labile to HN-nucleophiles, and under the action of the excess of the secondary amine (morpholine or piperidine) there is the disclosure of an amide bond in the imidazolidine cycle. It leads to formation of thiazolidine derivatives with arylsulfanyl fragments. Preservation of the thiazolidine nucleus in the process of opening the imidazole cycle has been confirmed by spectral characteristics of the compounds obtained.Реакцией циклосульфенирования 3-аллилтиогидантоина в сильнополярном нитрометане в присутствии эквимолярного количества лития перхлората как допинг-добавки синтезированы новые конденсированные производные – перхлораты 2-(арилсульфанилметил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-b] [1,3]тиазол-7-ония. Строение надежно подтверждено спектральными характеристиками. В частности, аннелирование тетрагидротиазолониевого цикла подтверждается присутствием в спектрах ЯМР 1Н мультиплетных сигналов диастереотопных протонов метиленовой группы в положении С3 при 3,87-4,04 м.д. и метиновых протонов в положении С2 при 4,67-4,77 м.д. Полученные соли тиазолония при действии водного раствора натрия ацетата при комнатной температуре были преобразованы в соответствующие свободные основания – 2-(арилсульфанилметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3] тиазол-5(6Н)-оны. В их ЯМР 1Н спектрах мультиплетные сигналы метиновых протонов в положении 2 смещены в сильное поле на 0,4-0,5 м.д. по сравнению с исходными субстратами. Перхлораты имидазотиазолония лабильны к HN-нуклеофилам, и при действии избытка вторичного амина (морфолина или пиперидина) имеет место раскрытие амидной связи в имидазолидиновом цикле, что приводит к образованию производных тиазолидина с арилсульфанильными фрагментами. Сохранение тиазолидинового ядра в процессе раскрытия имидазольного цикла подтверждено спектральными характеристиками полученных соединений.Реакцією циклосульфенілювання 3-алілтіогідантоїну у високополярному нітрометані в присутності еквімолярної кількості літію перхлорату як допінг-добавки синтезовані нові конденсовані похідні – перхлорати 2-(арилсульфанілметил)-2,3,5,6-тетрагідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-7-онію. Їх структура надійно доведена спектральними характеристиками. Зокрема, анелювання тетрагідротіазолонієвого циклу підтверджується наявністю в спектрах ЯМР 1Н мультиплетних сигналів діастереотопних протонів метиленової групи в положенні С3 при 3,87-4,04 м.ч. та метинових протонів у положенні С2 при 4,67-4,77 м.ч. Отримані солі тіазолонію при дії водного розчину натрію ацетату при кімнатній температурі перетворені на відповідні вільні основи – 2-(арилсульфанілметил)-2,3-дигідроімідазо[2,1-b] [1,3]тіазол-5(6Н)-они. В їх ЯМР 1Н спектрах мультиплетні сигнали метинових протонів у положенні 2 зміщені у сильне поле на 0,4-0,5 м.ч. порівняно з вихідними субстратами. Перхлорати імідазотіазолонію є лабільними до HN-нуклеофілів і при дії надлишку вторинного аміну (морфоліну або піперидину) спостерігаеться розкриття амідного зв’язку в імідазолідиновому циклі, що приводить до утворення похідних тіазолідину з арилсульфанільними фрагментами. Збереження тіазолідинового ядра в процесі розкриття імідазольного циклу підтверджено спектральними характеристиками отриманих сполук. Зокрема, в ЯМР 1Н спектрах спостерігаються характерні мультиплети метиленових протонів у положенні 4 (2,98-3,34 м.ч.) та метинових протонів у положенні 5 (3,82-3,99 м.ч.), а в спектрах ЯМР 13С –сигнали атомів вуглецю відповідно в інтервалах 42-43 м.ч. (С4) та 51-52 (С5)

Conflict resolution

U radu se na sustavan i jezgrovit način objašnjavaju temeljne značajke sukoba, vrste sukoba te način podučavanja djece konstruktivnom, nenasilnom rješavanju istih. Istraživanje započinje definiranjem osnovnih značajki komunikacije i naglašavanjem važnosti same sposobnosti komuniciranja. Čovjek je od najranije dobi u svakodnevnoj komunikaciji s ljudima oko sebe. Ona je temelj za razvoj svih daljnjih socijalnih vještina. Socijalna kompetencija razvija se tijekom odrastanja prvo u roditeljskom domu, a zatim i kroz socijalnu interakciju s drugim ljudima. Sposobnost socijalne interakcije nužno je razvijati te je bitno kod djece poticati razvoj socijalnih vještina, jer nam one omogućavaju da u komunikaciji s okolinom ostvarimo sve svoje želje i potrebe. Socijalne vještine koje kod djece treba posebno poticati su vještine slušanja, suradnje i empatije te ujedno i samopoštovanje. Djeca moraju naučiti na koji način reagirati na sukob i to će uvelike utjecati na kvalitetu njihova života izvan i unutar zajednice. Teorijske spoznaje o komunikaciji, stjecanju socijalnih vještina, te učenju konstruktivnog rješavanja sukoba upotpunjene su praktičnim saznanjima te provođenjem radionica konstruktivnog rješavanja sukoba s djecom predškolske dobi.This thesis systematically and concisely explains fundamental principles of conflict, types of conflict and ways of teaching children about constructive, nonviolent resolution of such. Research begins by defining basic principles of communication and emphasizing importance of the sole ability to communicate. From the earliest age people are daily involved in communication with others. This is the foundation for development of any other social skill. Social competence is being developed during growing up, it begins in the family home and it continues through social interaction with other people. It is essential to develop social interaction skills and it is also important to encourage development of these skills in children, because social skills enable us to achieve all our desires and needs through communication. Social skills that should be specially encouraged in children are skills of listening, cooperation, empathy towards others and self respect. . Children must learn how to react to conflict and this will greatly influence the quality of their personal life as well as their life within the community. Theoretical knowledge on communication, on growing social skills and on learning how to constructively resolve conflicts is accompanied with practical findings and through workshops on constructive conflict resolution among children of preschool age

Соединение пластин кремния стеклообразным нанокомпозитом, формируемым золь-гель методом

   Разработан состав стеклообразующей композиции и лабораторная золь-гель технология соединения с ее помощью пластин монокристаллического кремния для создания структур «кремний – изолятор – кремний». Показана возможность снижения температуры формирования качественного соединительного слоя до 1000–1100 °С. Полученные с применением разработанного золь-гель метода стеклокомпозиции могут быть использованы в технологических процессах, требующих формирования неразъемных соединений кремниевых пластин.   We have herein developed a glass-forming composition and the related sol-gel technology for bonding monocrystalline silicon wafers to produce «silicon–insulator–silicon» structures. A possibility to fabricate defect-free glass-like bonding layers at the annealing temperature decreased to 1000–1100 °C is demonstrated. The composites obtained by the sol-gel method can be used in technological processes of formation of the solid compound of silicon wafers.   Разработан состав стеклообразующей композиции и лабораторная золь-гель технология соединения с ее помощью пластин монокристаллического кремния для создания структур «кремний – изолятор – кремний». Показана возможность снижения температуры формирования качественного соединительного слоя до 1000–1100 °С. Полученные с применением разработанного золь-гель метода стеклокомпозиции могут быть использованы в технологических процессах, требующих формирования неразъемных соединений кремниевых пластин