Efeitos dos inibidores de histonas desacetilase sobre enzimas epigenéticas no cérebro de animais submetidos a modelos de mania e de depressão

Tese de doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde para obtenção do título de doutor em Ciências da Saúde.Os transtornos neuropsiquiátricos são responsáveis por 13% da carga global de doenças. Dentre os mais impactantes estão o transtorno bipolar (TB) e o transtorno depressivo maior (TDM). Os transtornos de humor possuem uma etiologia multifatorial, onde a interação dos fatores genéticos e ambientais estão envolvidos e são responsáveis pelo desenvolvimento dos mesmos. A epigenética compreende alterações moleculares que modificam a expressão gênica sem alterar a sequência do DNA propriamente dito. Por serem moduladas pelas alterações do meio, a epigenética é denomina a “ponte” entre gene e ambiente. Diversos estudos têm sugerido o envolvimento das alterações epigenéticas na fisiopatologia e tratamento dos transtornos do humor. Os inibidores de histona desacetilase (HDAC) parecem exercer efeitos antimaníacos e antidepressivos em estudos pré-clinicos; entretanto, seus mecanismos de ação permanecem desconhecidos. Objetivo: Avaliar os efeitos dos inibidores de histonas desacetilase sobre alterações epigenéticas em cérebro de ratos submetidos a modelos animais de mania e de depressão. Métodos: Para avaliar os efeitos antimaníacos, camundongos C57Bl/6 machos adultos foram submetidos ao modelo animal de mania induzido por privação do sono paradoxal (PSP) e ratos Wistar machos foram submetidos aos modelos animais de mania induzidos por anfetamina (amph) ou ouabaína (OUA). Os animais foram tratados durante sete dias com injeções intraperitoneais (i.p.) diárias de butirado de sódio (BS) ou valproato (VPA). Após o tratamento, a atividade locomotora dos animais foi avaliada pelo teste de campo aberto. Para avaliar os efeitos antidepressivos, ratos Wistar foram submetidos aos modelos de depressão induzidos por privação materna (PM) ou estresse crônico moderado (ECM). Os animais foram tratados durante sete dias com injeções i.p. de BS, e, após o tratamento, foram submetidos ao teste de nado forçado. As atividades de HDAC, histona acetiltransferase (HAT) e DNA metiltransferase (DNMT) foram avaliadas através de ELISA no córtex frontal, hipocampo e estriado dos animais submetidos aos modelos de mania e de depressão. Resultados: OUA, amph, e PSP induziram hiperatividade, que é considerado um comportamento do tipo maníaco. Os modelos de amph e PSP, mas não OUA, aumentaram a atividade de HDAC e DNMT. O tratamento com inibidores de HDAC reverteu o comportamento do tipo maníaco e diminuiu a atividade dessas duas enzimas nos três modelos. Ambos modelos de depressão induziram comportamento do tipo depressivo, que foi acompanhado do aumento da atividade de HDAC e DNMT. O tratamento com BS diminuiu o comportamento do tipo depressivo e a atividade de HDAC e DNMT no cérebro dos animais. As atividades de HDAC e DNMT foram positivamente correlacionadas entre elas e com os comportamentos do tipo maníaco e do tipo depressivo em todos os modelos. Conclusão: Esses resultados sugerem que, embora os mecanismos epigenéticos possam não estar relacionados com a indução dos comportamentos maníaco e depressivo, sua modulação parece exercer efeitos terapêuticos em ambos os casos. O BS exerce um efeito cruzado sobre as enzimas epigenéticas, modulando a atividade de DNMT, através da inibição de HDAC

Effects of co-administration of lithium and celecoxib on inflammatory parameters in an animal model of mania induced by amphetamine

Artigo apresentado como requisito parcial para obtenção do grau de Bacharel, no Curso de Medicina, da Universidade do Extremo Sul Catarinense- UNESC.It is observed alterations in levels of inflammatory mediatorsin Bipolar Disorder (BD) patients.Celecoxib (Cel) is an anti-inflammatory drug and can reduce levels of pro-inflammatory cytokines. The present study aimed to evaluate the effects of co-administration of lithium(Li) and Cel on inflammatory parameters in an animal model of mania induced by amphetamine. Were used Wistar rats, 60 days old (250–350g). The animals (n=10 per group) received D-amph (2mg/kg) or Sal intraperitoneally once a day, during 14 days. From the day 8–14, the animals from D-amph and Sal groups received via gavage Li (24 mg/kg), Cel (20 mg/kg), Li + Cel or water. The behavioral analyses were evaluated through Open Field test. Furthermore, were evaluated the levels of IL-1β, IL-4, IL-10, and TNF-α. The administration of D-amph induced hyperactivity in the rats and treatment with Li plus Cel reversed these alterations. The administration of D-amph increased the IL-4, IL-10, and TNF-α levels in the serum, frontal cortex, and striatum of rats, and treatment with Li plus Cel reversed these alterations in all tissue evaluated. The treatment with Li plus Celshowed very effective against inflammation induced by D-amph. However, more studies are necessaries to elucidate these mechanisms

Effects of co-administration of lithium and celecoxib on inflammatory parameters in an animal model of mania induced by amphetamine

Artigo apresentado como requisito parcial para obtenção do grau de Bacharel, no Curso de Medicina, da Universidade do Extremo Sul Catarinense- UNESC.It is observed alterations in levels of inflammatory mediatorsin Bipolar Disorder (BD) patients.Celecoxib (Cel) is an anti-inflammatory drug and can reduce levels of pro-inflammatory cytokines. The present study aimed to evaluate the effects of co-administration of lithium(Li) and Cel on inflammatory parameters in an animal model of mania induced by amphetamine. Were used Wistar rats, 60 days old (250–350g). The animals (n=10 per group) received D-amph (2mg/kg) or Sal intraperitoneally once a day, during 14 days. From the day 8–14, the animals from D-amph and Sal groups received via gavage Li (24 mg/kg), Cel (20 mg/kg), Li + Cel or water. The behavioral analyses were evaluated through Open Field test. Furthermore, were evaluated the levels of IL-1β, IL-4, IL-10, and TNF-α. The administration of D-amph induced hyperactivity in the rats and treatment with Li plus Cel reversed these alterations. The administration of D-amph increased the IL-4, IL-10, and TNF-α levels in the serum, frontal cortex, and striatum of rats, and treatment with Li plus Cel reversed these alterations in all tissue evaluated. The treatment with Li plus Celshowed very effective against inflammation induced by D-amph. However, more studies are necessaries to elucidate these mechanisms

Evaluation of Na+, K+-ATPase activity in the brain of young rats after acute administration of fenproporex

Objectives: Fenproporex is an amphetamine-based anorectic which is rapidly converted into amphetamine in vivo. Na+, K+-ATPase is a membrane-bound enzyme necessary to maintain neuronal excitability. Considering that the effects of fenproporex on brain metabolism are poorly known and that Na+, K+-ATPase is essential for normal brain function, this study sought to evaluate the effect of this drug on Na+, K+-ATPase activity in the hippocampus, hypothalamus, prefrontal cortex, and striatum of young rats. Methods: Young male Wistar rats received a single injection of fenproporex (6.25, 12.5, or 25 mg/kg intraperitoneally) or polysorbate 80 (control group). Two hours after the last injection, the rats were killed by decapitation and the brain was removed for evaluation of Na+, K+-ATPase activity. Results: Fenproporex decreased Na+, K+-ATPase activity in the striatum of young rats at doses of 6.25, 12.5, and 25 mg/kg and increased enzyme activity in the hypothalamus at the same doses. Na+, K+-ATPase activity was not affected in the hippocampus or prefrontal cortex. Conclusion: Fenproporex administration decreased Na+, K+-ATPase activity in the striatum even in low doses. However, in the hypothalamus, Na+, K+-ATPase activity was increased. Changes in this enzyme might be the result of the effects of fenproporex on neuronal excitability