Multi-Level Targeting of the Phosphatidylinositol-3-Kinase Pathway in Non-Small Cell Lung Cancer Cells

Introduction: We assessed expression of p85 and p110a PI3K subunits in non-small cell lung cancer (NSCLC) specimens and the association with mTOR expression, and studied effects of targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in NSCLC cell lines. Methods: Using Automated Quantitative Analysis we quantified expression of PI3K subunits in two cohorts of 190 and 168 NSCLC specimens and correlated it with mTOR expression. We studied effects of two PI3K inhibitors, LY294002 and NVP-BKM120, alone and in combination with rapamycin in 6 NSCLC cell lines. We assessed activity of a dual PI3K/mTOR inhibitor

Angiogenesis and lymphangiogenesis in non small cell lung cancer

Angiogenesis and lymphangiogenesis are key components of non-small cell lung cancer (NSCLC) tumor growth and metastatic spread, however the prognostic and predictive role of angiogenic and lymphangiogenic biomarkers remains controversial for NSCLC patients. We assessed VEGF, VEGFC, VEGFD, VEGFR3 protein expression, tumor microvessel (MVD) and lymphatic vessel (LmVD) density by immunohistrochemistry in 103 NSCLC; biomarkers were analyzed individually as well as multiplexed with each other. No correlations were identified between VEGF, VEGFC, VEGFD or LmVD and clinical characteristics. VEGFR3 was correlated with VEGFC (p=0.03), VEGFD (p<0.0001) and intra tumor LmVD (p=0.03). Tumors that did not express VEGFR3 had a worse prognosis (log rank p=0.03). VEGF was significantly correlated with survival in adenocarcinomas (log rank p=0.014) but not in squamous cell carcinomas (log rank p=0.5). Multivariate Cox regression analysis confirmed the independent prognostic potential of VEGFR3 (HR: 0.05, 95% CI: 0.008-0.32, p=0.002) for stage Ι-ΙΙΙΑ patients and VEGF (HR=8.69, 95% CI: 1.4-53.69, p=0.02) for adenocarcinomas. When biomarkers were multiplexed, only stage and high VEGFC expression were independent predictors of survival for all patients. Weighted expression of VEGFC, VEGFR3 and stage was used to build a prognostic classifier for stage I-IIIA patients; patients in the low risk group had prolonged survival compared to high risk patients (log rank p=0.02). There was no association between biomarkers and early recurrence or response to treatment. Angiogenic and lymphangiogenic biomarkers define subgroups of patients at high risk and may be useful for prognostic stratification of NSCLC patients especially those with early stage disease.Η αγγειογένεση και η λεμφαγγειογένεση αποτελούν ρυθμιστές-κλειδιά στη διαδικασία της αύξησης, του πολλαπλασιασμού και της μεταστατικής διασποράς των καρκινικών κυττάρων. Παρολαυτά, η προγνωστική αξία των δεικτών αγγειογένεσης και λεμφαγγειογένεσης παραμένει αμφιλεγόμενη για τους ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα. Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε την ανοσοϊστοχημική έκφραση των αγγειακών ενδοθηλιακών αυξητικών παραγόντων VEGF, VEGFC και VEGFD, του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα VEGFR-3 καθώς και την μικρο-αγγειακή και λεμφαγγειακή πυκνότητα σε 103 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα. Οι βιοδείκτες μελετήθηκαν ξεχωριστά αλλά και συνδυαστικά σε πολυπαραγοντικά μοντέλα ανάλυσης επιβίωσης. Δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των VEGF, VEGFC, VEGFD και της μικρο-λεμφαγγειακής πυκνότητας και των κλινικών χαρακτηριστικών. Ο VEGFR3 βρέθηκε να συσχετίζεται με τον VEGFC (p=0.03), τον VEGFD (p<0.0001) και την ενδο-νεοπλασματική μικρο-λεμφαγγειακή πυκνότητα (p=0.03). Οι ασθενείς με νεοπλάσματα έχοντα ισχυρή έκφραση του VEGFR3 παρουσίασαν καλύτερη πρόγνωση (log rank p=0.03). Η υπερέκφραση του VEGF σχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με την επιβίωση στους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα (log rank p=0.014) ενώ το αποτέλεσμα αυτό δεν επαληθεύτηκε για τα πλακώδη καρκινώματα (log rank p=0.5). Η πολυπαραγοντική ανάλυση (Cox regression analysis) απέδειξε ότι ο VEGFR3 ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τους ασθενείς με στάδιο νόσου Ι-ΙΙΙΑ (HR: 0.05, 95% CI: 0.008-0.32, p=0.002), ενώ ο VEGF μόνο για τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα (HR=8.69, 95% CI: 1.4-53.69, p=0.02). Κατά τη συνδυαστική πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης αποδείχτηκε ότι μόνο το στάδιο νόσου και η υπερέκφραση του VEGFC ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες στο σύνολο των ασθενών της μελέτης. Παράλληλα, αναπτύξαμε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο πρόγνωσης νόσου για ασθενείς με στάδιο νόσου Ι-ΙΙΙΑ με βάση το στάδιο και τις ιστικές μετρήσεις των VEGFC και VEGFR3. Κατ’αυτόν τον τρόπο οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε δύο ομάδες κινδύνου και εκείνοι στην ομάδα χαμηλού κινδύνου είχαν σημαντικά καλύτερη επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς υψηλού κινδύνου (log rank p=0.02). Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης των βιοδεικτών και της πρώιμης υποτροπής ή της ανταπόκρισης σε συστηματική χημειοθεραπεία. Οι αγγειογενετικοί και λεμφαγγειογενετικοί βιοδείκτες μπορούν να φανούν χρήσιμοι για την ανάδειξη ασθενών, ιδιαίτερα αρχικού σταδίου, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής της νόσου τους και να διαμορφώσουν κατ’αυτόν τον τρόπο τις κλινικές αποφάσεις και τη θεραπευτική στρατηγική

Modeling Prognostic Factors in Resectable Pancreatic Adenocarcinomas

BACKGROUND: The accurate prognosis for patients with resectable pancreatic adenocarcinomas requires the incorporation of more factors than those included in AJCC TNM system. METHODS: We identified 218 patients diagnosed with stage I and II pancreatic adenocarcinoma at NewYork-Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center (1999 to 2009). Tumor and clinical characteristics were retrieved and associations with survival were assessed by univariate Cox analysis. A multivariable model was constructed and a prognostic score was calculated; the prognostic strength of our model was assessed with the concordance index. RESULTS: Our cohort had a median age of 67 years and consisted of 49% men; the median follow-up time was 14.3 months and the 5-year survival 3.6%. Age, tumor differentiation and size, alkaline phosphatase, albumin and CA 19-9 were the independent factors of the final multivariable model; patients were thus classified into low (n = 14, median survival = 53.7 months), intermediate (n = 124, median survival = 19.7 months) and high risk groups (n = 80, median survival = 12.3 months). The prognostic classification of our model remained significant after adjusting for adjuvant chemotherapy and the concordance index was 0.73 compared to 0.59 of the TNM system. CONCLUSION: Our prognostic model was accurate in stratifying patients by risk and could be incorporated into clinical decisions

Primary HT and risk for breast cancer: a systematic review and meta-analysis

Objective: The association between hypothyroidism and breast cancer has been described from very early on. Breast and thyroid tissue are interconnected on a molecular level mainly through activation of thyroid hormone receptors expressed on cells of the mammary gland as well as on the plasma membrane of breast cancer cells. Despite the experimental evidence the true value of hypothyroidism as a risk factor for breast cancer remains controversial. Methods: We searched the PubMed database through February 2011 to identify studies that evaluated the association between hypothyroidism and risk for breast cancer as well as the effect of thyroid hormone replacement therapy on breast cancer incidence. Results: A meta-analysis performed in 12 studies showed that hypothyroidism was not associated with risk for breast cancer (pooled risk ratio (RR) = 1.06, 95% confidence intervals (CIs) 0.82-1.35, P = 0.672). The effect of treatment was assessed in seven studies and no evidence for an association between thyroid hormone replacement and breast cancer was observed with an overall RR of 0.99 (95% CI 0.73-1.35, P = 0.965). Conclusions: Our meta-analysis showed that hypothyroidism is not associated with increased risk for breast cancer and thyroid hormone replacement therapy does not reduce breast cancer prevalence; however, the heterogeneity of the studies analyzed precludes firm conclusions