Напівемпіричний аналіз взаємодії алкоксипохідних 1,4-бенздіазепіну з ГАМКа-рецептором на підставі даних молекулярного докінгу та фармакологічного ефекту

Introduction. Pharmacological spectrum of 1.4-benzodiazepine 3-alkoxy derivatives, in contrast to classical substances, has more prominent analgesic properties, but even among the synthesized and studied molecules there are compounds with different magnitude of this effect.The aim of the study – to evaluate the molecular docking parameters of the theoretically generated structures of 1.4-benzodiazepine alkoxy derivatives with the GABA receptor complex and to compare these data with the pharmacological activity of the synthesized compounds.The molecular docking procedure was carried out using the iGEMDOCK v2.1 program, optimized structures of already synthesized and theoretically designed molecules with differing substituents in the ortho position of the phenyl radical and the "7" position of the condensed system are generated in the Avogadro program (v 1.2.0). The average effective doses of compounds (penthylenetetrazole-induced seizures, 120 mg/kg, subcutaneously 30 min after compounds administration) were studied in white mice.The binding energy of all the generated structures is within the ranges of 81.6–96.8 kcal/mol. Virtual docking data analysis of substituted alkoxy derivatives allows identifying several binding sites inherent for 7-chloro- or 7-bromo-substituted benzodiazepine derivatives. The greatest influence on the binding of chlorine-substituted alkoxy derivatives have regions with a high polarity amino acids (16-23 D) and similar hydrophilicity and hydrophobicity. The contribution of Van der Waals and hydrogen interactions to the total binding energy is determined by the presence of halogen (chlorine or bromine). In penthylenetetrazole-induced seizures test the compounds containing the chlorophenyl substituent in the hetero ring were most active (ED50 (0.42±0.10) μmol/kg for the propyloxy derivative and (0.51±0.17) μmol/kg for the ethyloxy derivative) while for the compounds with the phenyl radical, the ED50 value were much higher (5.1±2.7) μmol/kg and (17.75±1.93) μmol/kg, respectively). The analgesic effect is mainly due to the lkoxy derivatives possibility of binding to a center containing residues of basic amino acids.Вступление. В фармакологическом спектре 3-алкоксипроизводных 1,4-бенздиазепина, в отличие от классических представителей, значительно более выражены анальгетические свойства, но даже среди синтезированных и изученных представителей существуют соединения с различной величиной этого эффекта.Цель иследования – оценить параметрі молекулярного докинга теоретически сгенерированных структур алкоксипроизводных 1,4-бенздиазепина с ГАМК-рецепторным комплексом и сопоставить эти данные с показателями фармакологической активности синтезированных соединений.Методы исследования. Процедура молекулярного докинга была проведена с помощью программы iGEMDOCK v2.1, оптимизированы структуры уже синтезированных и теоретически предложенных молекул, которые различаются заместителями в ортоположении фенильного радикала и положении 7 конденсированной системы и сгенерированы в программе Avogadro (v 1.2.0). Средние эффективные дозы соединений по антагонизму с коразолом (120 мг/кг подкожно через 30 мин после введения соединений) изучали на белых мышах.Результаты и обсуждение. Энергия связи всех сгенерированных структур находится в пределах 81,6–96,8 ккал/моль. Анализ показателей виртуального докинга замещенных алкоксипроизводных позволяет выделить несколько мест связывания, характерных для 7-хлор- или 7-бромзамещенных производных бенздиазепина. Наибольшее влияние на связывание хлорзамещенных алкоксипроизводных имеют участки с высокой полярностью аминокислот (16-23Д) и близкими показателями гидрофильности и гидрофобности. Вклад вандерваальсовых и водородных взаимодействий в общую энергию связи определяется наличием галогена (хлора или брома). В тесте антагонизма с коразолом наиболее активными были соединения, содержащие хлорфенильный заместитель в гетерокольце – (0,42±0,10) мкмоль/кг для пропилоксипроизводного и (0,51±0,17) мкмоль/кг для этилоксипроизводного, тогда как для соединений с фенильным радикалом величина ЕД50 по этому тесту почти на порядок выше – (5,1±2,7) и (17,75±1,93) мкмоль/кг соответственно. Анальгетический эффект преимущественно обусловлен возможностью связывания алкоксипроизводных с центром, содержащим остатки основных аминокислот.Вступ. У фармакологічному спектрі 3-алкоксипохідних 1,4-бендзіазепіну, на відміну від класичних представників, значно більш виражені анальгетичні властивості, але навіть серед синтезованих та вивчених представників є сполуки з різною величиною цього ефекту.Мета дослідження – оцінити параметри молекулярного докінгу теоретично згенерованих структур алкоксипохідних 1,4-бенздіазепіну з ГАМКА-рецепторним комплексом та зіставити ці дані з показниками фармакологічної активності синтезованих сполук.Методи дослідження. Процедуру молекулярного докінгу було проведено за допомогою програми iGEMDOCK v2.1, оптимізовано структури вже синтезованих і теоретично запропонованих молекул, що різняться замісниками в ортоположенні фенільного радикала та положенні 7 конденсованої системи і згенеровані у програмі Avogadro (v 1.2.0). Середні ефективні дози сполук за антагонізмом з коразолом (120 мг/кг підшкірно через 30 хв після введення сполуки) визначали на білих мишах.Результати й обговорення. Енергія зв’язку всіх згенерованих структур перебуває в межах 81,6–96,8 ккал/моль. Аналіз показників віртуального докінгу заміщених алкоксипохідних дозволяє виділити декілька місць зв’язування, характерних для 7-хлор- або 7-бромзаміщених похідних бенздіазепіну. Найбільший вплив на зв’язування хлорзаміщених алкоксипохідних мають ділянки з високою полярністю амінокислот (16-23 Д) і близькими показниками гідрофільності та гідрофобності. Внесок вандерваальсових та водневих взаємодій у загальну енергію зв’язку визначається наявністю галогену (хлору чи брому). В тесті антагонізму з коразолом найактивнішими виявились сполуки, що містять хлорфенільний замісник у гетерокільці – (0,42±0,10) мкмоль/кг для пропілоксипохідного та (0,51±0,17) мкмоль/кг для етилоксіпохідного, тоді як для сполук з фенільним радикалом величина ЕД50 за цим тестом майже на порядок вища – (5,1±2,7) і (17,75±1,93) мкмоль/кг відповідно.Висновок. Анальгетичний ефект переважно зумовлений можливістю зв’язування алкоксипохідних із центром, що містить залишки основних амінокислот

Inhibition of 4-aminopyridine-induced seizures in mice by a novel 3-substituted 1,4-benzodiazepine

Some of highly effective antiepileptic substances share the polymodal pharmacological action which determines the possibility of their use for treatment of pathogenetically similar diseases. Inhibitory mediator systems influence for example, suggests the combination in the pharmacological spectrum such actions as antiepileptic, analgesic (antineuropathic) and other actions. The aim of the study was evaluation of anticonvulsant effect of 7-bromo-5-(o-chlorophenyl)-3-propoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one (propoxazepam) on the model of 4-aminopyridine (4-AP) – induced myoclonic seizures and characterization of its possible participation in modulation of the function of voltage-dependent potassium channels. 4-AP (10.3 mg/kg, subcutaneously) was administered 30 minutes after intraperitoneal administration of propoxazepam different doses (20, 28, 40, 60 and 80 mg/kg) and the time and quantity of myoclonic and tonic convulsions as well as total time to the lethal effect were evaluated. It was found that in this model, propoxazepam possess moderate activity (ED50 = 37,3 ± 7.9 mg/kg) Even at high doses (80 mg/kg) of the test compound, anticonvulsive action did not reach 100%. The quantity of myoclonic seizures and the latency time of their onset have no statistically significant differences in comparison with the data of animals of the control group. On the contrary, the number (and percentage representation) of tonic convulsions in the common seizure episode increased, which is due to the possible inhibitory effect of propoxazepam, which is carried out primarily through GABA-ergic mechanisms

Вплив пропоксазепаму на розвиток ГАМК-дефіцитних судом у мишей, викликаних тіосемікарбазидом

Aim. To study the mechanisms of action for propoxazepam, a new compound with the analgesic action, on the model of thiosemicarbazide-induced GABA-deficient seizures.Matherials and methods. A chemoconvulsive agent was injected subcutaneously (20 mg/kg) 0.5 hours after intraperitoneal introduction of propoxazepam. The number and the time of appearance of different types of convulsions, as well as the relative number of survived animals (for ED50 calculation) were registered.Results. The first seizure manifestations in animals began to appear at the first minute after thiosemicarbazide introduction (control), while introduction of propoxazepam already in the dose of 0.01 mg/kg increased this time up to 70 min. Against the background of propoxazepam introduction (0.1 mg/kg) there was an increase in the animals’ life duration up to 128 ± 16 min, with the doses above 0.3 mg/kg the survival was longer than 3-hour period of observation. The increase of the propoxazepam dose led to redistribution between the clonic and tonic convulsions. In the experimental groups there was a decrease in the time of occurrence of myoclonic convulsions and an increase in their number along with a reduction in the number of tonic convulsions. It indicates the increase in efficiency of inhibitory processes in the CNS. Conclusions. The mean effective dose of propoxazepam as a protective effect on the model of thiosemicarbazide-induced seizures is 0.18 ± 0.10 mg/kg (0.31 ± 0.05 mmol/kg) with the “dose–effect” curve slope of 0.6 corresponding to the rapid development of the protective effect and antagonistic interactions at the receptor level.Цель работы – изучение механизмов действия нового соединения с анальгетическим действием пропоксазепама на модели ГАМК-дефицитных судорог, вызванных тиосемикарбазидом.Материалы и методы. Хемоконвульсант вводили подкожно (20 мг/кг) через 0,5 часа после внутрибрюшинного введения пропоксазепама. Регистрировали количество и время возникновения отдельных типов судорог, а также относительное количество выживших животных для расчета ЕД50.Результаты. Первые проявления судорожной активности у животных проявляются уже на первой минуте после введения тиосемикарбазида (контрольная группа), тогда как введение пропоксазепама уже в дозе 0,01 мг/кг увеличивает это время до ~70 мин. На фоне введения пропоксазепама (0,1 мг/кг) наблюдается увеличение длительности жизни животных до 128 ± 16 мин, в дозах выше 0,3 мг/кг животные переживали период 3 часа наблюдения. Повышение дозы пропоксазепама приводит к перераспределению между проявлением клонических и тонических судорог. В экспериментальных группах отмечается уменьшение времени возникновения миоклонических судорог вместе с увеличением их количества наряду с уменьшением количества тонических судорог, что отражает повышение эффективности тормозных процессов в ЦНС.Выводы. Средняя эффективная доза по защитному действию пропоксазепама на модели индуцированных тиосемикарбазидом судорог составляет 0,18 ± 0,10 мг/кг (0,31 ± 0,05 мкмоль/кг) с углом наклона кривой «доза-эффект» 0,6, что соответствует быстрому развитию защитного эффекта и антагонистическим взаимодействиям на рецепторном уровне.Мета роботи – визначення механізмів дії нової сполуки з аналгетичною дією пропоксазепаму на моделі ГАМК-дефіцитних судом, викликаних тіосемікарбазидом.Матеріали та методи. Хемоконвульсант вводили підшкірно (20 мг/кг) через 0,5 год після внутрішньоочеревинного введення пропоксазепаму. Реєстрували кількість та час виникнення окремих типів судом, а також відносну кількість тварин, що вижили, для розрахунку ЕД50.Результати. Перші прояви судомної активності у тварин починають проявлятись уже на першій хвилині після введення тіосемікарбазиду (контрольна група), тоді як введення пропоксазепаму вже у дозі 0,01 мг/кг підвищує цей час до ~70 хв. На тлі введення пропоксазепаму (0,1 мг/кг) спостерігалось підвищення тривалості життя тварин до 128 ± 16 хв, а в дозах понад 0,3 мг/кг тварини переживали період у три години спостереження. Підвищення дози пропоксазепаму, що вводиться, приводить до певного перерозподілу між проявом клонічних та тонічних судом. В експериментальних групах відмічається скорочення часу виникнення міоклонічних судом разом із підвищенням їх кількості поряд із зменшенням виникнення кількості тонічних судом, що відображає підвищення ефективності гальмівних процесів у ЦНС.Висновки. Середня ефективна доза захисної дії пропоксазепаму на моделі тіосемікарбазид-індукованих судом складає 0,18 ± 0,10 мг/кг (0,31 ± 0,05 мкмоль/кг) із кутом нахилу кривої «доза-ефект» 0,6, що відповідає швидкому розвитку захисного ефекту та антагоністичній взаємодії на рецепторному рівні

Антагонізм алостеричних модуляторів ГАМКА-рецепторного комплексу пропоксазепаму та бемегриду, що мають спорідненість до різних субодиниць макромолекули

Introduction. Both GABA and its agonists/antagonists do not compete with benzodiazepines for binding sites and their action takes place only in the presence of GABA. The fact that benzodiazepines mitigate antagonists-induced seizures is the evidence of the GABA-receptor agglomerate complexity, as well as tight junction of its components. Analgesic and antoconvulsive components of propoxazepam (new 1.4-benzodiazepine alcoxy derivative) assume its interaction with GABAA-receptor which differs from binding sites for other benzodiazepines.The aim of the study – propoxazepam anticonvulsive action pharmacological estimation on the bemegrideinduced convulsions experimental model for determining its binding sites.Research Methods. Anticonvulsive action of propoxazepam (intraperitoneally administered) was estimated after bemegride-induced seizures (58 mg/kg subcutaneously, 0.5 hours after propoxazepam administration) as their quantity and appearance time (for both myoclonic and tonic components) and total animals survival time.Results and Discussion. Propoxazepam administration increases the time of different seizures development on experimental animals. Even in low doses which do not exhibit significant protective action (from 0.35 mg/kg) animals survival time increases substantially in compare to control group but not in a dose-dependent manner. Antagonism between propoxazepam and bemegride in vivo seems to take place through different binding sites what determinates dose-dependence absence between survival time and propoxazepam dose. There is no significant difference between time of different seizures types (myoclonic or tonic) appearance and their quantity (bemegrideor picrotoxine-inuced) after their suppression with propoxazepam.Conclusions. It was found that propoxazepam ED50 on this model is 0,96±0,12 μmol/kg. Propoxazepam dose increase lead to increasing of myoclonic seisures appearance time, which indicates GABA-ergic functionality increase, impaired by bemegride. Relatively high propoxazepam doses (>1.5 mg/kg) inhibited tonic seizures with mainly represented myoclonic component. At the dose of 4 mg/kg propoxazepam totally blocked these seizures appearance.Вступление. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ее агонисты и антагонисты не конкурируют с бенздиазепинами за места связывания, и их действие имеет место только в присутствии этой кислоты. Тот факт, что бенздиазепины облегчают протекание судорог, вызванных антагонистами, свидетельствует не только о сложности ГАМК-рецепторного комплекса, но и о тесном контакте его компонентов. Анальгетический и противосудорожный компоненты фармакологической активности нового алкоксипроизводного 1,4-бенздиазепина (пропоксазепама) предполагают его взаимодействие с ГАМКА-рецептором, которое отличается от мест связывания других бенздиазепинов.Цель исследования – провести фармакологическую оценку противосудорожного действия пропоксазепама по отношению к судорогам, вызванным бемегридом, для определения взаимодействия мест связывания соединений на ГАМКА-рецепторном комплексе.Методы исследования. На модели судорог, индуцированных бемегридом (58 мг/кг, подкожно, через 0,5 ч после введения пропоксазепама), определяли противосудорожное действие пропоксазепама (после его внутрибрюшинного введения), оценивали время развития и количество отдельных типов судорог (миоклонические или тонические) и общее время длительности жизни животных.Результаты и обсуждение. Введение пропоксазепама увеличивает время развития отдельных типов судорог у животных. Даже в низких дозах, при которых не отмечают высокого защитного действия (с 0,35 мг/кг), значительно увеличивается длительность жизни животных в сравнении с контрольной группой, но не наблюдают дозозависимого характера между этими величинами. Антагонизм между пропоксазепамом и бемегридом в условиях in vivo с высокой вероятностью осуществляется через разные места связывания, что проявляется отсутствием дозозависимости между временем длительности жизни и дозой пропоксазепама. Не определено значимой разницы между временем возникновения отдельных компонентов судорог (миоклонические или тонические) и их количеством у бемегрида и пикротоксина и их подавления пропоксазепамом.Выводы. Установлено, что ЕД50 пропоксазепама в данной модели составляет (0,96±0,12) мкмоль/кг. С повышением его дозы отмечают увеличение времени возникновения миоклонических судорог, что указывает на способность соединения повышать функциональную активность ГАМК-эргической системы, блокированной бемегридом. При введении относительно высоких доз пропоксазепама (>1,5 мг/кг) наблюдают более эффективное торможение тонических судорог с почти полной репрезентацией судорожного приступа в виде миоклонического компонента. В дозе 4 мг/кг пропоксазепам полностью блокирует развитие этих судорог.Вступ. Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), її агоністи й антагоністи не конкурують з бенздіазепінами за місця зв’язування, і їх дія має місце тільки за присутності цієї кислоти. Той факт, що бенздіазепіни полегшують перебіг судом, викликаних антагоністами, свідчить не тільки про складність ГАМК-рецепторного комплексу, але й про тісний контакт його компонентів. Аналгетичний та протисудомний компоненти фармакологічної активності нового алкоксипохідного 1,4-бенздіазепіну (пропоксазепаму) припускають його взаємодію з ГАМКА-рецептором, відмінну від місць зв’язування інших бенздіазепінів.Мета дослідження – провести фармакологічну оцінку протисудомної дії пропоксазепаму відносно судом, викликаних бемегридом, для визначення взаємодії місць зв’язування сполук на ГАМКА-рецепторному комплексі. Методи дослідження. На моделі судом, індукованих бемегридом (58 мг/кг, підшкірно, через 0,5 год після введення пропоксазепаму), визначали протисудомну дію пропоксазепаму (після його внутрішньоочеревинного введення), оцінювали час розвитку і кількість окремих типів судом (міоклонічні чи тонічні) та загальний час тривалості життя тварин.Результати й обговорення. Введення пропоксазепаму збільшує час розвитку окремих типів судом у тварин. Навіть у низьких дозах, при яких не відзначають високої захисної дії (з 0,35 мг/кг), значно збільшується тривалість життя тварин порівняно з контрольною групою, але не  спостерігають дозозалежного характеру між цими величинами. Антагонізм між пропоксазепамом та бемегридом за умов in vivo з високою ймовірністю відбувається через різні місця зв’язування, що проявляється відсутністю дозозалежності між часом тривалості життя та дозою пропоксазепаму. Не визначено значущої різниці між часом виникнення окремих компонентів судом (міоклонічні чи тонічні) та їх кількістю в бемегриду і пікротоксинута їх гальмування пропоксазепамом.Висновки. Встановлено, що ЕД50 пропоксазепаму в даній моделі становить (0,96±0,12) мкмоль/кг. Із підвищенням його дози відмічають збільшення часу виникнення міоклонічних судом, що вказує на здатність сполуки підвищувати функціональну активність ГАМК-ергічної системи, блокованої бемегридом. При введенні відносно високих доз пропоксазепаму (>1,5 мг/кг) спостерігають ефективніше гальмування тонічних судом із майже повною репрезентацією судомного нападу у вигляді міоклонічного компонента. У дозі 4 мг/кг пропоксазепам повністю блокує розвиток цих судом

The role of mental processes in the cognitive activity of higher education students

Студенти отримують та закріплюють знання під час освітнього процесу. А з іншого боку, активна пізнавальна діяльність дозволяє здобувачам освіти отримувати необхідні навички, вдосконалювати власні навчальні можливості, завдяки яким вони можуть не тільки ефективно застосовувати отримані знання, але й відкривати нові, бути в пошуку для задоволення своїх пізнавальних потреб. Актуальність даної теми зумовлена потребою формування стійких пізнавальних інтересів та активності, а також підвищенням вимог суспільства до освіти, що є підґрунтям для перегляду використання в практиці вищої школи нинішніх форм та технологій організації освітнього процесу.Students receive and consolidate knowledge during the educational process. On the other hand, active cognitive activity allows students to acquire the necessary skills, improve their own educational opportunities, thanks to which they can not only effectively apply the acquired knowledge, but also discover new ones, to be in search of satisfying their cognitive needs. The relevance of this topic is determined by the need for the formation of stable cognitive interests and activity, as well as the increase in society's demands for education, which is the basis for revising the use of current forms and technologies of the organization of the educational process in the practice of higher education

Prediction the biological activity of substances from medicinal plant raw materials by the In silico method with evaluation of extraction efficiency of various types of extractions

Основним принципом фармакокорекції неврозів є призначення седативних, анксіолітичних засобів, з яких краще застосування препаратів рослинного походження, оскільки вони мають меншу кількість побічних ефектів. За допомогою програмного забезпечення PASS здійснено прогнозування протисудомної активності окремих сполук, що входять до складу ЛРС. Виявлено високі індекси протисудомної активності для алкалоїду протопіну, флавоноїду рутину, фумарової кислоти переважно за рахунок взаємодії з ГАМК рецепторами. Розробка технології отримання екстракту методом водної екстракції є цікавим вирішенням питання раціоналізації процесу екстракції.The main principle of pharmacocorrection of neuroses is the prescription of sedatives, anxiolytics, of which the best use of herbal medicines, because they have fewer side effects. Using the PASS software, the prediction of the anticonvulsant activity of individual compounds that include the MPM was carried out. High indices of anticonvulsant activity were found for protopine alkaloid, rutin flavonoid, fumaric acid, mainly due to interaction with GABA receptors. The development of a technology for obtaining the extract by the method of aqueous extraction is an interesting solution to the problem of streamlining the extraction process

Метаболизм и экскреция производного 3-пропилокси-1,4-бенздиазепинапри однократном и курсовом введениях

Цель работы состояла в изучении путей экскреции и их эффективности после однократного интрагастрального введения пропоксазепама и на фоне курсового применения его нерадиоактивного аналога. Параметры экскреции 214С-7-бром-5-(о-хлорфенил)-3-пропокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (пропоксазепам) оценивали после его однократного введения и на фоне предварительного курсового (7 сут., 35,2 мг/кг) применения его нерадиоактивного аналога методом жидкостной сцинтилляционной фотометрии. Идентификацию метаболитов осуществляли на ВЭЖХ-масс-хроматографе 1260 Infinity с детектором 6530 Accurate Mass Q-TOF (Agilent Technologies, США). Установлено, что пропоксазепам после однократного введения медленно выводится из организма (kel=(0,019±0,050) ч-1), преимущественно с мочой — (67,5±18,5) % от введенной дозы. Длительное (7 сут.) введение пропоксазепама не изменяло параметров его экскреции (на константы элиминации после курсового введения (kel=(0,016±0,007) ч-1) и мало влияет на перераспределение количества выводимого радиоактивного материала. В процессе метаболизма пропоксазепама в организме мышей образуются гидроксилированные по ароматическим кольцам и их метилированные производные, а также 3-гидроксипроизводное, что свидетельствует о частичной элиминации алкоксильного радикала из исходной молекулы.The aim of the work was studying of excretion ways and their effectiveness after oral propoxazepam administration single and after its non-radioactive analog administration course. Excretion parameters of 214C-7-bromo-5-(o-chlorophenyl)-3-propoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine-2-one (propoxazepam) were determined after single administration and after previous course (7 days, 35.2 mg/kg) administration of non-radioactive analog by liquid scintillation photometry. Metabolites identification was performed on a HPLC-mass chromatograph with 1260 Infinity 6530 Accurate Mass Q-TOF detector (Agilent Technologies, USA). It was found that after a single administration propoxazepam is slowly excreted from the body (kel=(0.019±0.050) h-1), mainly with the urine ((67.5±18.5)% of the administered dose). Long term (7 days) propoxazepam administration did not change its excretion parameters (kel after previous course administration was (0.016±0.007) h-1), and has little effect on the redistribution of radioactive material quantity excreted. During propoxazepam metabolism in mice hydroxylation at aromatic ring with further methylation as well as 3-hydroxyderivative formation occurs, which proves the partial alcoxypart elimination from the parent molecule

Adme properties and tentative identification of metabolites of propoxazepam in mice by radioactive carbon and UPLC-MS/MS methods

A novel 3-substituted 1,4-benzodiazepine, 7-bromo-5-(o-chlorophenyl)-3-propoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-ben-zodiazepin-2-one (named propoxazepam), has been found to have a potent analgesic anti inflammation and anticonvulsant effect. Both oral and intraperitoneal administrations are similar in activity, although intraperitoneal administration is preferred. It has proven in in vivo studies to be the potent drug in its class against acute and chronic pain. Our data suggest that the mechanism of propoxazepam anticonvulsant properties includes GABAergic and glycinergic systems. Antibradykinin and antileukotriene action, dopaminergic system, NMDA, and alpha-1 adrenergic receptors, except the antiprostaglandin component, are involved in the mechanisms of propoxazepam analgesic effect. Rational drug discovery requires an early appraisal of all factors impacting on the likely success of a drug candidate in the subsequent preclinical, clinical and commercial phases of drug development. The study of absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of drug has developed into a relatively mature discipline in drug discovery through the application of well-established in vitro and in vivo methodologies

Directions and prospects of drug development in the context of studying the discipline «Development of drugs»

The discipline «Development of drugs» is a theoretical and practical basis for a set of knowledge and skills that shape future professionals in the field of pharmacy, industrial pharmacy, and is a theoretical basis for a set of knowledge and skills that shape the profile of a specialist in science. The subject of study of the discipline «Development of drugs» are: the basic concepts of development schemes of modern drugs, modern biotechnological methods in the process of drug development, ways and methods to improve the use of natural resources to create new drugs and ensure quality of life and safety. It is known that such studies should be conducted during the life cycle of the product in order to create a quality drug, its registration and quality assurance in mass production. Quality cannot be tested in drugs - quality must be laid down during development. The purpose of pharmaceutical development is to develop a quality drug and its production process in order to constantly produce products with specified functional characteristics. Aim - conducting an overview of literary data on complex experimental studies aimed at scientific substantiation of the composition of the medicinal product in this medicinal form, production process and its control, selection of packaging materials, as well as the study of physicochemical, biological and microbiological properties, which are the main tasks of pharmaceutical development

Механізми реакцій метаболізму етоксозепаму в гомогенатах печінки щурів

7-bromo-5-phenyl-3-ethoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzdiazepine-2-on (ethoxozepam) is one of promising possible drugs with analgesic activity.The aim of the work was studying of 14C-ethoxozepam possible metabolism pathways in vitro and estimating their efficacy in rat liver homogenate.Methods and results. Using preparative thin-layer radiochromatography the fact of radioizotope label (in alcoxy group) elimination from molecule had been found.Conclusions. The process intensity is in range 37,1±11,7% of the total maximal biotransformation of lipophilic metabolites. The possible metabolism scheme, through intermediate, hydroxylated in the heteroring 3 position, been suggested.7-бром-5-фенил-3-этокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он (этоксозепам) является перспективным представителем возможных лекарственных средств с анальгетической активностью. С целью изучения возможных направлений метаболизма 14С-этоксозепама в условиях in vitro и установления эффективности этих процессов было изучено изменение концентраций соединения и его метаболитов в гомогенатах печени крыс. Препаративной тонкослойной радиохроматографией установлен факт элиминации изотопной метки (алкоксильный радикал), эффективность процесса составляла 37,1±11,7% от общей максимальной скорости биотрансформации липофильных метаболитов. Предложена возможная схема метаболизма через образование интермедиата, гидроксилированного по положению 3 гетерокольца.7-бром-5-феніл-3-етокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он (етоксозепам) є перспективним представником можливих лікарських засобів із болетамуючим ефектом. З метою вивчення можливих напрямів метаболізму 14С-етоксозепаму в умовах in vitro та встановлення ефективності цих процесів визначено зміну концентрації сполуки та окремих її метаболітів у гомогенатах печінки щурів. Препаративною тонкошаровою радіохроматографією встановлено факт елімінації ізотопної мітки (алкоксильний радикал), ефективність процесу становила 37,1± 11,7% від загальної максимальної швидкості біотрансформації ліпофільних метаболітів. Запропонована можлива схема метаболізму через утворення інтермедіату, гідроксильованого за положенням 3 гетерокільця