Bronchopulmonary Penetration of Isavuconazole in Pulmonary Transplant Recipients (PBISA01): Protocol for a Phase IV Clinical Trial With a Single Treatment Arm

Background: Aspergillosis is the most frequently observed invasive fungal disease (IFD) in lung transplant recipients. Isavuconazole (ISA) has shown a better safety profile and noninferiority to voriconazole in the treatment of patients with IFD. Objective: The aim of this study is to describe the bronchopulmonary pharmacokinetic profile of oral ISA by analyzing the degree of penetration in the epithelial lining fluid and alveolar macrophages in patients receiving lung transplantation with a diagnosis of IFD. Methods: A total of 12 patients aged ≥18 years receiving a lung transplant with an IFD diagnosis and indication for ISA treatment and follow-up bronchoscopy will be included in the study. After 5 days of treatment with ISA and before the treatment is discontinued, the patients will be randomized (1:1:1:1) to perform the scheduled bronchoscopy at various times after the administration of ISA (2, 4, 8, and 12 hours). In total, 4 blood samples will be obtained per patient: at 72 hours after treatment initiation, on the day of the bronchoscopy, at the time of the bronchoalveolar lavage (simultaneously), and at 7 days after treatment initiation, to analyze tacrolimus and ISA plasma levels. ISA concentrations will be measured in plasma, epithelial lining fluid, and alveolar macrophages by a high-performance liquid chromatography/UV coupled to fluorescence method. Results: Enrollment for the PBISA01 trial began in October 2020 and was completed in October 2021. All samples will be analyzed once recruitment is complete, and the results are expected to be published in October 2022. Conclusions: There are no clinical studies that analyze the bronchopulmonary penetration of ISA. Bronchoalveolar lavage performed routinely in the follow-up of lung transplant recipients constitutes an opportunity to analyze the bronchopulmonary penetration of ISA. Trial registration: European Clinical Trials Register 2019-004240-30; www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2019-004240-30/ES. International registered report identifier (irrid): DERR1-10.2196/37275.This work is supported funded by Pfizer (grant 54685521). Pfizer will have no role in the study’s design; the collection, management, analysis, and interpretation of data; writing of the report; and the decision to submit the report for publication.S

Bronchopulmonary penetration of isavuconazole in lung transplant recipients

Isavuconazole's (ISA) pharmacokinetics was studied among lung transplant recipients to evaluate its bronchopulmonary penetration. This study included 13 patients and showed mean serum concentrations of 3.30 (standard deviation [SD] 0.45), 5.12 (SD 1.36), and 6.31 (SD 0.95) at 2 h, 4 h, and 24 h respectively. Mean concentrations in the epithelial lining fluid were 0.969 (SD 0.895), 2.141 (SD 1.265), and 2.812 (SD 0.693) at the same time points. ISA is a drug with a tolerable safety profile that achieves adequate concentrations in the lung.This work was partially supported and funded by Pfizer (grant 54685521). Pfizer had no role in the study’s design; the collection, management, analysis, and interpretation of data; writing of the report; and the decision to submit the report for publicationS

Lymphangioleiomyomatosis biomarkers linked to lung metastatic potential and cell stemness

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare lung-metastasizing neoplasm caused by the proliferation of smooth muscle-like cells that commonly carry loss-of-function mutations in either the tuberous sclerosis complex 1 or 2 (TSC1 or TSC2) genes. While allosteric inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) has shown substantial clinical benefit, complementary therapies are required to improve response and/or to treat specific patients. However, there is a lack of LAM biomarkers that could potentially be used to monitor the disease and to develop other targeted therapies. We hypothesized that the mediators of cancer metastasis to lung, particularly in breast cancer, also play a relevant role in LAM. Analyses across independent breast cancer datasets revealed associations between low TSC1/2 expression, altered mTOR complex 1 (mTORC1) pathway signaling, and metastasis to lung. Subsequently, immunohistochemical analyses of 23 LAM lesions revealed positivity in all cases for the lung metastasis mediators fascin 1 (FSCN1) and inhibitor of DNA binding 1 (ID1). Moreover, assessment of breast cancer stem or luminal progenitor cell biomarkers showed positivity in most LAM tissue for the aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1), integrin-ß3 (ITGB3/CD61), and/or the sex-determining region Y-box 9 (SOX9) proteins. The immunohistochemical analyses also provided evidence of heterogeneity between and within LAM cases. The analysis of Tsc2-deficient cells revealed relative over-expression of FSCN1 and ID1; however, Tsc2-deficient cells did not show higher sensitivity to ID1-based cancer inhibitors. Collectively, the results of this study reveal novel LAM biomarkers linked to breast cancer metastasis to lung and to cell stemness, which in turn might guide the assessment of additional or complementary therapeutic opportunities for LAM

Lung Transplantation in Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Despite the advances in recent years in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), it continues to be a progressive disease with poor prognosis. In selected patients, lung transplantation may be a treatment option, with optimal results in survival and quality of life. Currently, pulmonary fibrosis is the main cause of lung transplantation. However, mortality on the waiting list of these patients is high, since many patients are referred to the transplant units with advanced disease. There is not a parameter that can predict the survival of a specific patient. Different variables are to be considered in order to decide the right time to send them to a transplant unit. It is also very difficult to decide when to include these patients on the waiting list. Every patient diagnosed with IPF, without contraindications for surgery, should be referred early to a transplant unit for assessment. A uni or bilateral transplantation will be decided based on the characteristics of the patient and the experience of each center. The post-transplant survival of recipients with IPF is lower than that observed in other diseases, such as cystic fibrosis or chronic obstructive pulmonary disease as a consequence of their older age and the frequent presence of associated comorbidity. Post-transplant follow-up must be tight in order to assure optimal level of immunosuppressive treatment, detect complications associated with it, and avoid graft rejection. The main cause of long-term mortality is late graft dysfunction as a consequence of chronic rejection. Other complications, such as infections and tumors, must be considered

Sarcoidosis pulmonar y síndrome antifosfolipídico

La sarcoidosis pulmonar es una enfermedad granulomatosa de etiología desconocida que puede cursar con un cuadro clínico de disnea, tos, dolor torácico y alteraciones radiológicas características. Presentamos el primer caso descrito en toda la bibliografía revisada en PubMed, entre los años 1990 y 2002, en revistas de lenguas inglesa y española, de sarcoidosis pulmonar asociada a síndrome antifosfolipídico primario, en un paciente de 35 años, que cursó con trombosis venosa y desarrolló posteriormente sarcoidosis pulmonar que, a pesar de presentar factores considerados de buen pronóstico, evolucionó de forma poco favorable. Concluimos que la asociación de ambas entidades clínicas es poco frecuente y que la presencia de un síndrome antifosfolipídico asociado podría condicionar una mayor morbimortalidad

Factores pronósticos de morbimortalidad en el postoperatorio inmediato del trasplante pulmonar

Objetivos: A pesar de la experiencia acumulada, la mortalidad perioperatoria del trasplante pulmonar (TP) continúa siendo elevada. El objetivo de este estudio es revisar nuestra experiencia en el postoperatorio inmediato del TP tratando de identificar las posibles variables pre, intra y postoperatorias asociadas a riesgo de mortalidad. Pacientes y métodos: Estudio retrospectivo de 68 pacientes sometidos de forma consecutiva a TP, durante un período de 56 meses. Las enfermedades que motivaron el TP fueron obstructiva (40%), intersticial (33%) y supurativa (27%). Se analizaron las variables relativas a los donantes y a los receptores (pre, intra y postoperatorias) relacionadas con la morbimortalidad. El estudio estadístico se realizó con el paquete informático SPSS, versión 10.0. Un valor de p inferior a 0,05 se consideró significativo. Se realizó un análisis univariante para identificar las variables asociadas con la incidencia de mortalidad en la unidad de reanimación. Las variables que presentaron significación estadística se sometieron a análisis multivariante, mediante modelo de regresión logística, para calcular la odds ratio (OR) y su intervalo de confianza (IC) del 95%. Resultados: Ninguna de las variables relativas al donante se relacionó con la mortalidad. Los pacientes con enfermedad supurativa presentaron menor mortalidad (el 0 frente al 30%; p = 0,04). El tiempo de isquemia superior a 300 min y la utilización de circulación extracorpórea presentaron OR de mortalidad de 2 y 4, respectivamente. La relación PaO2/FiO2 inferior a 150 en las primeras 24 h postrasplante (OR = 5) y la reintervención por hemorragia (OR = 12) fueron las variables con mayor relación con la mortalidad en el postoperatorio inmediato. Conclusiones: La mortalidad durante el postoperatorio inmediato en nuestra serie fue del 22%. Los pacientes con enfermedad supurativa presentaron una mayor supervivencia. La hemorragia que obliga a la reintervención y la disfunción temprana del injerto (definida en parte por la relación PaO2/FiO2 < 150 en las primeras 24 h) fueron las variables analizadas con mayor valor predictivo de mortalidad en el postoperatorio inmediato del TP

Trasplante pulmonar en enfermedades supurativas

Objetivo: El trasplante pulmonar es una opción terapéutica válida para pacientes con bronquiectasias. El objetivo de nuestro trabajo ha sido analizar nuestra experiencia en estos pacientes y comparar los resultados entre los pacientes con fibrosis quística y bronquiectasias de otra etiología. Pacientes y método: Se ha realizado un estudio retrospectivo de los pacientes trasplantados por bronquiectasias para analizar las características demográficas, funcionales y aspectos microbiológicos antes y después del trasplante, así como la supervivencia. Resultados: Entre 1991 y 2002 trasplantamos a 171 pacientes, de los cuales 44 presentaban enfermedad pulmonar supurativa (27 fibrosis quística y 17 bronquiectasias de otras etiologías). No había diferencias significativas en las variables demográficas entre ambos grupos. En el momento del trasplante la función pulmonar mostraba grave obstrucción bronquial (volumen espiratorio forzado en el primer segundo: 808 ± 342 ml; capacidad vital forzada: 1.390 ± 611 ml) e insuficiencia respiratoria (presión arterial de oxígeno: 52 ± 10 mmHg; presión arterial de anhídrido carbónico: 48 ± 9 mmHg). Sólo la presión arterial de oxígeno fue significativamente inferior en los pacientes con bronquiectasias de etiología diferente de la fibrosis quística. El 91% de los pacientes presentaba colonización de la vía aérea; el germen más frecuente fue Pseudomona spp. (64%), que en un 9% de los casos fue multirresistente. En el postoperatorio inmediato se aislaron gérmenes en el 59% de los casos; la mitad de ellos eran los mismos que se habían aislado antes del trasplante. Un año después del trasplante pulmonar, un 34% de los pacientes seguían mostrando colonización bronquial. La supervivencia al año fue del 79% y a los 5 años del 49%, sin diferencias significativas entre los pacientes con fibrosis quística y el resto de las enfermedades supurativas, ni entre los pacientes con o sin colonización por Pseudomonas spp. Sólo 2 pacientes fallecieron por neumonía bacteriana en el primer mes del trasplante pulmonar. Conclusiones: A pesar de que la colonización de la vía aérea de los pacientes con enfermedad supurativa complica el manejo tras el trasplante pulmonar, los resultados en términos de supervivencia son buenos

EDUCA: App para el soporte de planes formativos personalizados en receptores de transplante pulmonar

La mejora de la función respiratoria y calidad de vida del paciente receptor de trasplante pulmonar se acompaña de la necesidad de asumir indefinidamente un tratamiento complejo con efectos adversos, y seguir estrictas normas de control de la función pulmonar y nuevos hábitos higiénico-dietéticos. El objetivo de este trabajo es: (1) presentar la app EDUCA que se ha implementado para dar soporte a un programa educativo multimedia, multidisciplinar y personalizado para el empoderamiento del paciente trasplantado pulmonar; y (2) presentar la metodología de evaluación de la eficacia de este programa educativo suministrado a través de la app EDUCA, respecto a la vía habitual de provisión de actuaciones formativas (presencial en el hospital).Trabajo financiado por: proyecto de investigación PI15CIII/00003 de la Acción Estratégica de Salud Intramural 2015; y RETIC REDISSEC RD16/0001/0016.S

A Combination of Cytological Biomarkers as a Guide in the Diagnosis of Acute Rejection in Lung Transplant Recipients

The usefulness of bronchoalveolar lavage fluid (BALF) to support the diagnosis of acute cellular (ACR) rejection in lung transplant (LTX) recipients remains controversial. ACR has been associated with blood eosinophil counts (EOS) in other solid organ recipients, but there are few studies in relation to lung transplants. Our aim was to assess the usefulness of the combined analysis of BALF cellularity and EOS for the diagnosis of ACR in lung transplant recipients. This is a retrospective study of findings observed simultaneously in 887 transbronchial biopsies (TBB), BALF, and blood samples obtained from 363 LTx patients transplanted between 2014 and 2020. The variables collected were: demographics, ACR degree, BALF cellularity, and simultaneous blood EOS counts. The lymphocyte count in BALF was significantly higher in patients with ACR than in those without (11.35% vs. 6.11%; p 3 vs. 83 ± 129/mm3; p 12% was 71.1%, which increased to 95.8% when taking into account a simultaneous blood EOS count > 200/mm3. Simultaneous assessment of BALF lymphocyte counts and blood eosinophil counts may be useful for diagnosing ACR in patients with risk factors for TBB or in the presence of inconclusive histological samples