Evaluation of product antibody (mAb) heterogeneity in non-clonal cell pools for early pre-clinical development

During early stage of pre-clinical biologics development, grams of product antibody is needed for process development, formulation development, and analytical assay development. To accelerate the pre-clinical timeline, it\u27s a common practice to use master wells (non-clonal stable cell pools) to generate development material. The advantage of using master wells is that the product antibody is generated from the same host cell line and expression vector in an earlier and shorter time. Thus, the purified product antibody can be representative to the final therapeutic product. However, the non-clonal nature of the cell pools can give rise to potential risk of heterogeneity in product quality exhibited in charge variants, glycan profile, etc. Herein, we present a case study on the evaluation of charge variant heterogeneity, its root cause, and impact. The increase fraction of acidic variants was first discovered in the in-process analytics by isoelectric focusing (iCIEF). Tryptic peptide mapping LC-MS analysis of purified drug substance further indicated an exchange of Lysine to Asparagine in the Fc region. Subsequent cDNA analysis of the single-cell clones from a master well that produced the purified product revealed a single substitution mutation that results in the amino acid substitution. Although the material used for development was a mixture of antibody product, process development, formulation development, and analytical development were not impacted. The risk of using mutated, potential non-representative variant was further mitigated by bridging studies, confirming product produced by single-cell clones. This case is a demonstration of a worst case scenario, in which a larger percentage (about 40%) heterogeneity was introduced via a point mutation at the DNA level. Nevertheless, overall time line for this program was not affected; thus the time saving benefits of this strategy outweigh the disadvantages and supports the use of non-clonal cell pool in the fast paced early stage development space

Corporate entrepreneurship in the public sector : exploring the peculiarities of public enterprises

Entrepreneurship is predominantly treated as a private-sector phenomenon and consequently its increasing importance in the public sector goes largely unremarked. That impedes the research field of entrepreneurship being capable of spanning multiple sectors. Accordingly, recent research calls for the study of corporate entrepreneurship (CE) as it manifests in the public sector where it can be labeled public entrepreneurship (PE). This dissertation considers government an essential entrepreneurial actor and is led by the central research question: What are the peculiarities of the public sector and how do they impact public enterprises entrepreneurial orientation (EO)? Accordingly, this dissertation includes three studies focusing on public enterprises. Two of the studies set the scope of this thesis by investigating a specific type of organization in a specific contextGerman majority-government-owned energy suppliers. These enterprises operate in a liberalized market experiencing environmental uncertainties like competitiveness and business transformation. The aims and results of the studies included in this dissertation can be summarized as follows: The systematic literature review illuminates the stimuli of and barriers to entrepreneurial activities in public enterprises and the potential outcomes of such activities discussed so far. The review reveals that research on EO has tended to focus on the private sector and consequently that barriers to and outcomes of entrepreneurial activities in the public sector remain under-researched. Building on these findings, the qualitative study focuses on the interrelated barriers affecting entrepreneurship in public enterprises and the outcomes of entrepreneurial activities being inhibited. The study adopts an explorative comparative causal mapping approach to address the above-mentioned research goal and the lack of clarity around how barriers identified in the public sphere are interrelated. Furthermore, the study bases its investigation on the different business segments of sales (competitive market) and the distribution grid (natural monopoly) to account for recent calls for fine-grained research on PE. Results were compared with prior findings in the public and private sector. That comparison indicates that the barriers revealed align with aspects discussed in prior research findings relating to both sectors. Examples include barriers associated with the external environment such as legal constraints and barriers originating from within the organization such as employee behavior linked to a value system that hampers entrepreneurial action. However, the most important finding is that a public enterprises supervisory board can hinder its progress, a finding running counter to those of previous private-sector research and one that underscores the widespread prejudice that the involvement of a public shareholder and its nominated board of directors has a negative effect on EO. The third study is quantitative (data collection via a questionnaire) and builds on both its predecessors to examine the little understood topic of board behavior and public enterprises social orientation as predictors of EO. The studys results indicate that social orientation represses EO, whereas board strategy control (BSC) does not seem to predict EO. Regarding BSC, we find that the local government owners in our sample are less involved in BSC. The third study also examines board networking and finds its relationship with EO depends on the ownership structure of the public-sector organization. An important finding is that minority shareholders, such as majority privately-owned enterprises and hub firms, repress EO when engaging in board networking. In summary, this doctoral thesis contributes to the under-researched topic of CE in the public sector. It investigates the peculiarities of this sector by focusing on the supervisory board and social oriented activities and their impact on the enterprises EO in the quantitative study. The thesis addresses institutional questions regarding ownership and the last study in particular contributes to expanding resource dependence theory, and invites a nuanced perspective: The original perspective suggests that interorganizational arrangements like interfirm network ties and equity holdings reduce external resource dependency and consequently improve firm performance. The findings within this thesis expose resource delivery to potential contrary effects to extend the understanding of interorganizational action with important implications for practice.Unternehmertum wird vornehmlich als privatwirtschaftliches Phänomen behandelt. Folglich bleibt dessen zunehmende Bedeutung im öffentlichen Sektor weitgehend unbemerkt. Dementsprechend fordert die Forschung die Untersuchung von Corporate Entrepreneurship (CE) im öffentlichen Sektor, wo es als Public Entrepreneurship (PE) bezeichnet wird. Diese Dissertation betrachtet den Staat als wesentlichen unternehmerischen Akteur und wird von der zentralen Forschungsfrage geleitet: Was sind die Besonderheiten des öffentlichen Sektors und wie wirken sie sich auf die unternehmerische Orientierung (EO) öffentlicher Unternehmen aus? Diese Dissertation umfasst drei Studien, die sich auf öffentliche Unternehmen konzentrieren. Zwei der Studien untersuchen deutsche Energieversorger im mehrheitlichen Besitz der öffentlichen Hand. Damit geben sie den Rahmen der Dissertation vor. Diese Unternehmen agieren in einem liberalisierten Markt, wo sie mit Unsicherheiten wie zunehmendem Wettbewerb konfrontiert werden, wodurch ein Unternehmenswandel unabdingbar wird. Die Ziele und Ergebnisse der drei Studien lassen sich wie folgt zusammenfassen: Der systematische Literaturüberblick beleuchtet die beeinflussenden Faktoren sowie die Effekte unternehmerischer Aktivitäten in öffentlichen Unternehmen. Diese Überblicksstudie des aktuellen Forschungsstands zeigt, dass sich die EO-Forschung eher auf den privaten Sektor konzentriert hat und dass die Hindernisse und Ergebnisse unternehmerischer Aktivitäten im öffentlichen Sektor zu wenig erforscht sind. Darauf aufbauend konzentriert sich die qualitative Studie auf die Barrieren, die das Unternehmertum in öffentlichen Unternehmen beeinträchtigen, und darauf, was aus einem gehemmten Unternehmertum resultiert. Die Studie wendet die Comparative Causal Mapping Methode an, um das o. g. Forschungsziel zu verfolgen und Unklarheiten zu beseitigen, wie die identifizierten Barrieren zusammenhängen. Die Studie stützt ihre Untersuchung auf zwei Teilbereiche des Energiemarktes einen wettbewerblichen (Vertrieb) und einen durch natürliche Monopole gekennzeichneten (Verteilnetz) um den Forderungen nach einer feinkörnigen PE-Forschung nachzukommen. Die Ergebnisse wurden mit bisherigen Erkenntnissen im öffentlichen und privaten Sektor verglichen. Dieser Vergleich zeigt, dass die aufgedeckten Barrieren mit Aspekten aus früheren Arbeiten übereinstimmen. Dazu gehören Barrieren, die dem externen Umfeld entstammen, wie z. B. der vorherrschende Rechtsrahmen, und Barrieren, die aus dem Inneren der Organisation stammen, wie z. B. das Verhalten der Mitarbeiter. Der wichtigste Befund ist jedoch, dass der Aufsichtsrat eines öffentlichen Unternehmens dessen unternehmerischen Fortschritt behindern kann. Diese Erkenntnis läuft den Ergebnissen früherer Forschung mit Fokus auf den privaten Sektor zuwider und unterstreicht das verbreitete Vorurteil, dass sich das Mitwirken des öffentlichen Anteilseigners/Aufsichtsrats negativ auf die EO auswirken kann. Die quantitative Studie (Datenerhebung via Fragebogen) baut auf beiden o. g. Studien auf. Sie fokussiert auf das Verhalten des Aufsichtsrats und die soziale Orientierung des Unternehmens im Hinblick auf deren Auswirkungen auf die EO des Unternehmens. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die soziale Orientierung die EO mindert, während die Beteiligung des Aufsichtsrats an der Kontrolle auf strategischer Ebene (Board Strategy Control [BSC]) die EO nicht vorhersagt. Was die BSC betrifft, so wird deutlich, dass die lokalen öffentlichen Eigentümer weniger stark an der BSC beteiligt sind. Die Studie betrachtet auch die Vernetzung der Aufsichtsräte (Board Networking). Demnach hängt der Einfluss von Board Networking auf die EO von der Eigentümerstruktur ab. In diesem Zusammenhang ist bedeutsam, dass Minderheitsgesellschafter, wie z. B. mehrheitlich in Privatbesitz befindliche Unternehmen, die EO vermindern, wenn sie Board Networking betreiben. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Dissertation einen Beitrag zum wenig erforschten Thema CE im öffentlichen Sektor leistet. Sie untersucht die Besonderheiten dieses Sektors, indem sie sich v. a. in der quantitativen Studie auf den Aufsichtsrat und die soziale Orientierung sowie deren beider Auswirkungen auf die EO konzentriert. Insbesondere diese Studie trägt zur Erweiterung der Resource Dependence Theorie bei: Diese legt nahe, dass Verbindungen zwischen Unternehmen (z. B. über Netzwerke und Beteiligungsverhältnisse) die Abhängigkeit von externen Ressourcen verringern und damit die Unternehmensleistung erhöhen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen potentiell konträre Effekte und verbessern das Verständnis derartiger Verbindungen mit wichtigen Implikationen für die Praxis

Spain, China, and Japan in Manila, 1571-1644

This book offers a new perspective on the connected histories of Spain, China, and Japan as they emerged and developed following Manila’s foundation as the capital of the Spanish Philippines in 1571. Examining a wealth of multilingual primary sources, Birgit Tremml-Werner shows that crosscultural encounters not only shaped Manila’s development as a “Eurasian” port city, but also had profound political, economic, and social ramifications for the three premodern states. Combining a systematic comparison with a focus on specific actors during this period, this book addresses many long-held misconceptions and offers a more balanced and multifaceted view of these nations’ histories

When political economies meet

Die frühen Jahrzehnte spanischer Präsenz in Manila, einer globalen Hafenstadt im südchinesischen Meer, bieten den optimalen Rahmen um Verflechtungen frühneuzeitlicher Staaten zu hinterfragen. Vor dem Hintergrund wachsenden transpazifischen Manila-Galeonenhandels, vornehmlich mit amerikanischem Silber und chinesischen (Luxus-)Waren, geht die vorliegende Dissertation der Frage nach, wie sich das Zusammentreffen verschiedener Akteure aus Spanien, China und Japan zwischen 1571 und 1644 einerseits auf die Entwicklung Manilas als globaler Handelsumschlagsplatz ausgewirkt und andererseits, was eben diese Kontakte in den frühneuzeitlichen Ökonomien dieser drei Staaten bewirkt haben. Zur Beantwortung wurden spanische, japanische und chinesische Originalquellen herangezogen. Dabei handelt es sich hauptsächlich um offizielle Aufzeichnungen, Aktenmaterial sowie diplomatischen Schriftverkehr. Des Weiteren wurden Ergebnisse aus bis dato wenig miteinander in Dialog getretenen Forschungstraditionen kritisch miteinander verglichen. Die Dissertation, die methodisch auf „Vergleich und Verbindungen” aufbaut, um anhand konkreter Fallstudien diverse Prozesse und Dynamiken zu veranschaulichen und einen differenzierteren Blick auf diese zu ermöglichen, versteht sich als Beitrag zur Globalgeschichte zwischen großen Fragen und mikrogeschichtlichen Ansätzen. Die Arbeit besteht aus vier Teilen, die je in zwei Kapitel untergliedert sind. Teil I basiert hauptsächlich auf Literaturrecherche, während in den übrigen Teilen versucht wurde, möglichst viele Originalquellen miteinzubeziehen. Auf die Einleitung folgt in Kapitel 2 die Kontextualisierung des Forschungsgegenstandes, in dem die drei vormodernen Staaten vorgestellt und relevante Entwicklungen für ihr Zusammentreffen in Manila systematisch miteinander verglichen werden. Kapitel 3 bietet einen Überblick über die Frühphase spanischer Herrschaft auf den Philippinen. Darauf aufbauend untersucht das folgende Kapitel die einzelnen Facetten des „Dreieckshandels”, wie den Manila-Galeonen-Handel, den Versorgungshandel und den sino-japanischen Direkthandel in Manila, um ein besseres Verständnis der komplexen zwischenstaatlichen Beziehungen zu erlangen. Teil III behandelt schließlich diplomatische Beziehungen zwischen China, Japan und Spanien in der genannten Zeit. Dabei werden in Kapitel 5 insbesondere offizielle Kontakte vor dem Hintergrund unterschiedlicher diplomatischer Traditionen untersucht. Dies veranschaulicht, wie politisches Selbstverständnis und Weltanschauungen Hoheitsansprüche im südchinesischen Meer bestimmten und sich durch das Zusammentreffen in Manila weiter konstituierten. Kapitel 6 richtet den Blick dann spezifisch auf Sprache und interkulturelle Kommunikation. Anhand anschaulicher Beispiele werden potentielle Kommunikationsschwierigkeiten untersucht. Der letzte Teil der Dissertation kehrt zurück auf die Ebene der politischen Ökonomien und hinterfragt die Bedeutung von bargaining zwischen lokalen und zentralen Akteuren. Kapitel 7 zeigt auf, wie globale, zentrale und lokale Faktoren nebeneinander existierten und wirtschaftliche, politische und gesellschaftliche Prozesse beeinflussten. Das letzte Kapitel zeigt schließlich auf, was vor Ort in Manila wirklich geschah und versucht zu veranschaulichen, wie die eingangs untersuchten Kontakte der drei vormodernen Staaten den multikulturellen Alltag in Manila beeinflussten. Ersichtlich wird, dass frühneuzeitliche 'Globalität' meist nicht mehr war als 'glokales' Feilschen.This dissertation aims at examining the connected histories of Spain, China and Japan as they emerged and developed during their regular and intensifying contacts in Manila between 1571 and 1644. These encounters did not only have a lasting effect on Manila's nature as 'Eurasian' port city characterized by Iberian and East Asian co-colonialism, but also significantly shaped the political and economic development of the three pre-modern states involved. Examining the role of the state within these triangular relations, the dissertation simultaneously proceeds on two levels: firstly, on the study of intercultural diplomacy and secondly, on the analysis of the dualism between local and central. Cross-cultural trade all above the silver-silk exchange based on the transpacific Manila Galleon trade –, the changing nature of the political stages and the proto-globalization in the China Seas form the historical and empirical context of the study. In doing so, I was cautious not to overlook the human beings involved in these processes and thus added an actor-based approach whenever possible. I tried to contribute to research in global history by examining and introducing rarely considered Spanish, Japanese, and Chinese sources – including records of foreign affairs and diplomatic correspondence – as well as by critically comparing different scholarship and historiographical traditions. Integrating Manila into world history seeks to revise many long-cherished misconceptions and thus happens (a) on an empirical level by considering the city's contribution to (proto-)global developments and socio-economic phenomena, and (b) on a historiographical level by providing a balanced view of different narratives and discourses. In general, the results highlight what was different in Manila, where a multiethnic environment created remarkably adaptive, mobile and flexible global actors. The period between 1571 and 1644 was neither static nor one of linear development. Zooming in on Manila, I was able to study the far-reaching dimensions of the contacts between several political economies as well as the challenges of pre-modern, regional 'globalization', illustrated by the changing nature of the triangular relations during that time. The dissertation consists of four parts. Each part splits up into two chapters. Part I is primarily based on secondary sources while the rest uses a lot of original data. Beginning with a general contextualization, chapter 2 provides us with the comparative framework by systematically describing relevant characteristics of Spain, China and Japan. Chapter 3 gives a general introduction into the political and economic development of early Spanish reign over the Philippines and Manila. Chapter 4 evaluates the different levels of the Manila trade (including transpacific trade, provision trade and Sino-Japanese trade in a neutral spot) in order to contribute to a better understanding of the complex state relations in the early modern period. Part III (chapter 5 and 6) on intercultural diplomacy shows a strong intercultural and multilateral component for the analysis of early modern contacts between Spain, China and Japan. Focusing on a linguistic approach, I tried to demonstrate to what extent increasing contacts with ‘foreigners' interrelated with diplomacy and maritime trade as well as polity building. Using specific case studies, the last part (IV) evaluates the significance of bargaining between local and central levels for global representation. Chapter 7 investigates how global, central and local factors co-existed and controlled economic, political and social developments. The final chapter examines how these connected histories influenced the local situation in Manila by pursuing the question what daily life in Manila looked like. An actor-based approach contributes to a global social history that demystifies early modern 'globality' that in fact was hardly more than 'glocal' bargaining on the spot

Use of the Ambr 250 to enable rapid clone selection and process development for large scale manufacturing processes

Currently, widely used bench scale bioreactor systems require much user manipulation, a large amount of raw materials, and have a long turnaround time for reactor cleaning and rebuilding. New technologies such as robotic disposable bioreactor systems provide a solution that is miniaturized, high throughput, and substantially automated. The Ambr® 250 offers such a solution, with 24x250mL bioreactors controlled independently. Although this new technology is rapidly being adopted by several groups as a way to increase efficiency and speed within upstream development, it remains to be proven that these systems are complete models for process characterization. We have shown that Ambr 250 is a good scale down model for multiple cell line systems. The aim of this work is to further characterize the engineering environment of the Ambr® 250 with a view of defining its role in industrial cell culture process development and scale-up. CFD modeling of the Ambr 250 mammalian vessel with validation via Particle Image Velocimetry (PIV) was conducted to simulate the hydrodynamic environment in the vessel. These findings were evaluated against current benchtop models and manufacturing scales. Cultures were run utilizing different engineering parameters (vvm, P/V, kLa) to assess the scalability of the current system. Cell growth, production, and product quality were compared across to recommend operating conditions for the Ambr® 250 that best match manufacturing scale reactors. Multiple CHO host cell lines were examined in order to find optimal operating conditions for the Ambr® 250 system

Gift and tribute in early modern diplomacy : Afro-Eurasian perspectives

Gifts and tribute have become a mainstay of scholarship on early modern diplomacy, particularly in studies of intercultural contacts. While New Diplomatic History has shown that a much wider and more global range of actors participated in shaping diplomatic contacts than was traditionally assumed, we still remain some distance removed from a truly global account of the interactive development of diplomatic norms and practices. This introduction situates the contributions in the special issue on “Gifts and Tribute in Early Modern Diplomacy: Afro-Eurasian Perspectives” within a survey of recent literature. It suggests that future scholarship on early modern diplomacy ought to focus on the ways in which global entanglements affected the structures, norms, and practices of inter-polity relations on a global scale. To achieve such an integrated account, future research will need to draw on an expanded range of voices, languages, concepts, and sources, as well as more concerted scholarly collaborations