Cellular senescence and inflammation in aging and age-related disease

Onze levensverwachting neemt alleen maar toe en helaas gaat dit niet altijd gepaard met gezond ouder worden. Veroudering is namelijk de grootste risicofactor voor de meerderheid van de huidige chronische ziekten zoals diabetes, hart- en vaatziekten en kanker. Het is daarom van belang om het verouderingsproces beter te begrijpen ten einde de levenskwaliteit van de ouderen te verbeteren. Cellulaire senescence is het proces waarin cellen het vermogen verliezen om te delen door een bepaalde stress of schade. Het wordt verondersteld dat deze cellen bijdragen aan veroudering door de stoffen die ze uitscheiden, maar dit was nog niet goed onderzocht. Onze studies tonen aan dat cellulaire senescence bijdraagt aan de ontwikkeling van bepaalde verouderings-gerelateerde ziekten en dat verwijdering van senescent cellen in snel verouderde muizen veroudering in weefsels kan vertragen en de levenskwaliteit kan verbeteren. Daarnaast hebben we aangetoond dat continue hoge BubR1 expressie in muizen de levensverwachting verlengt, de ontwikkeling van tumoren vermindert, en veroudering in bepaalde weefsels vertraagt. In tegenstelling, muizen met een laag BubR1 eiwit niveau hebben een kortere levensduur en ontwikkelen versneld een aantal verouderings-gerelateerde ziekten. Deze studies samen suggereren dat BubR1 een belangrijke regulator is in natuurlijke veroudering in zowel de mens als in de muis. Ten slotte hebben we een andere factor onderzocht die een cruciale speelt in ontstekingsreacties en die daarnaast ook toeneemt bij veroudering. We hebben aangetoond dat een kleine verandering van deze factor de activatie van genen die betrokken zijn bij ontstekingen kan verminderen

Cellular senescence and inflammation in aging and age-related disease

Onze levensverwachting neemt alleen maar toe en helaas gaat dit niet altijd gepaard met gezond ouder worden. Veroudering is namelijk de grootste risicofactor voor de meerderheid van de huidige chronische ziekten zoals diabetes, hart- en vaatziekten en kanker. Het is daarom van belang om het verouderingsproces beter te begrijpen ten einde de levenskwaliteit van de ouderen te verbeteren. Cellulaire senescence is het proces waarin cellen het vermogen verliezen om te delen door een bepaalde stress of schade. Het wordt verondersteld dat deze cellen bijdragen aan veroudering door de stoffen die ze uitscheiden, maar dit was nog niet goed onderzocht. Onze studies tonen aan dat cellulaire senescence bijdraagt aan de ontwikkeling van bepaalde verouderings-gerelateerde ziekten en dat verwijdering van senescent cellen in snel verouderde muizen veroudering in weefsels kan vertragen en de levenskwaliteit kan verbeteren. Daarnaast hebben we aangetoond dat continue hoge BubR1 expressie in muizen de levensverwachting verlengt, de ontwikkeling van tumoren vermindert, en veroudering in bepaalde weefsels vertraagt. In tegenstelling, muizen met een laag BubR1 eiwit niveau hebben een kortere levensduur en ontwikkelen versneld een aantal verouderings-gerelateerde ziekten. Deze studies samen suggereren dat BubR1 een belangrijke regulator is in natuurlijke veroudering in zowel de mens als in de muis. Ten slotte hebben we een andere factor onderzocht die een cruciale speelt in ontstekingsreacties en die daarnaast ook toeneemt bij veroudering. We hebben aangetoond dat een kleine verandering van deze factor de activatie van genen die betrokken zijn bij ontstekingen kan verminderen

Reduced Life- and Healthspan in Mice Carrying a Mono-Allelic BubR1 MVA Mutation

Mosaic Variegated Aneuploidy (MVA) syndrome is a rare autosomal recessive disorder characterized by inaccurate chromosome segregation and high rates of near-diploid aneuploidy. Children with MVA syndrome die at an early age, are cancer prone, and have progeroid features like facial dysmorphisms, short stature, and cataracts. The majority of MVA cases are linked to mutations in BUBR1, a mitotic checkpoint gene required for proper chromosome segregation. Affected patients either have bi-allelic BUBR1 mutations, with one allele harboring a missense mutation and the other a nonsense mutation, or mono-allelic BUBR1 mutations combined with allelic variants that yield low amounts of wild-type BubR1 protein. Parents of MVA patients that carry single allele mutations have mild mitotic defects, but whether they are at risk for any of the pathologies associated with MVA syndrome is unknown. To address this, we engineered a mouse model for the nonsense mutation 2211insGTTA (referred to as GTTA) found in MVA patients with bi-allelic BUBR1 mutations. Here we report that both the median and maximum lifespans of the resulting BubR1(+/GTTA) mice are significantly reduced. Furthermore, BubR1(+/GTTA) mice develop several aging-related phenotypes at an accelerated rate, including cataract formation, lordokyphosis, skeletal muscle wasting, impaired exercise ability, and fat loss. BubR1(+/GTTA) mice develop mild aneuploidies and show enhanced growth of carcinogen-induced tumors. Collectively, these data demonstrate that the BUBR1 GTTA mutation compromises longevity and healthspan, raising the interesting possibility that mono-allelic changes in BUBR1 might contribute to differences in aging rates in the general population

NF-kappa B p65 serine 467 phosphorylation sensitizes mice to weight gain and TNF alpha-or diet-induced inflammation

The NF-kappa B family of transcription factors is essential for an effective immune response, but also controls cell metabolism, proliferation and apoptosis. Its broad relevance and the high connectivity to diverse signaling pathways require a tight control of NF-kappa B activity. To investigate the control of NF-kappa B activity by phosphorylation of the NF-kappa B p65 subunit, we generated a knock-in mouse model in which serine 467 (the mouse homolog of human p65 serine 468) was replaced with a non-phosphorylatable alanine (S467A). This substitution caused reduced p65 protein synthesis and diminished TNF alpha-induced expression of a selected group of NF-kappa B dependent genes. Intriguingly, high-fat fed S467A mice displayed increased locomotor activity and energy expenditure, which coincided with a reduced body weight gain. Although glucose metabolism or insulin sensitivity was not improved, diet-induced liver inflammation was diminished in S467A mice. Altogether, this study demonstrates that phosphorylation of p65 serine 467 augment NF-kappa B activity and exacerbates various deleterious effects of overnutrition in mice.</p

Endonucleases:new tools to edit the mouse genome

AbstractMouse transgenesis has been instrumental in determining the function of genes in the pathophysiology of human diseases and modification of genes by homologous recombination in mouse embryonic stem cells remains a widely used technology. However, this approach harbors a number of disadvantages, as it is time-consuming and quite laborious. Over the last decade a number of new genome editing technologies have been developed, including zinc finger nucleases (ZFNs), transcription activator-like effector nucleases (TALENs) and clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated (CRISPR/Cas). These systems are characterized by a designed DNA binding protein or RNA sequence fused or co-expressed with a non-specific endonuclease, respectively. The engineered DNA binding protein or RNA sequence guides the nuclease to a specific target sequence in the genome to induce a double strand break. The subsequent activation of the DNA repair machinery then enables the introduction of gene modifications at the target site, such as gene disruption, correction or insertion. Nuclease-mediated genome editing has numerous advantages over conventional gene targeting, including increased efficiency in gene editing, reduced generation time of mutant mice, and the ability to mutagenize multiple genes simultaneously. Although nuclease-driven modifications in the genome are a powerful tool to generate mutant mice, there are concerns about off-target cleavage, especially when using the CRISPR/Cas system. Here, we describe the basic principles of these new strategies in mouse genome manipulation, their inherent advantages, and their potential disadvantages compared to current technologies used to study gene function in mouse models. This article is part of a Special Issue entitled: From Genome to Function

Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis

Advanced atherosclerotic lesions contain senescent cells, but the role of these cells in atherogenesis remains unclear. Using transgenic and pharmacological approaches to eliminate senescent cells in atherosclerosis-prone low-density lipoprotein receptor-deficient (Ldlr(-/-)) mice, we show that these cells are detrimental throughout disease pathogenesis. We find that foamy macrophages with senescence markers accumulate in the subendothelial space at the onset of atherosclerosis, where they drive pathology by increasing expression of key atherogenic and inflammatory cytokines and chemokines. In advanced lesions, senescent cells promote features of plaque instability, including elastic fiber degradation and fibrous cap thinning, by heightening metalloprotease production. Together, these results demonstrate that senescent cells are key drivers of atheroma formation and maturation and suggest that selective clearance of these cells by senolytic agents holds promise for the treatment of atherosclerosis