Autophagic flux blockage by accumulation of weakly basic tenovins leads to elimination of B-Raf mutant tumour cells that survive vemurafenib

This work was supported by five grants to Sonia Laín: Vetenskapsrådet (VR) 521-2014-3341, Cancerfonden (Swedish Cancer Society) 150393, CAN 2014/702, Association for International Cancer Research (AICR) 130086, Barncancerfonden (Swedish Childhood Cancer Foundation) TJ-2014-0038, Barncancerfonden (Swedish Childhood Cancer Foundation) PR-2014-0038; two grants to Ravi Bhatia: Leukemia and Lymphoma Society (LLS) 6137-14 and NIH R01 CA95684; one grant to David P Lane: Vetenskapsrådet (VR) 538-2013-8807; one grant to Marcus J G W Ladds: Karolinska Institute KID Doctoral Student Funding; one grant to Gergana Popova: Karolinska Institutet KID Doctoral Student Funding; two grants to Nicholas J Westwood: Cancer Research UK C21383 and Cancer Research UK A6950; two grants to Gerald McInerney: Vetenskapsrådet (VR) 621-2014-4718 and Cancerfonden (Swedish Cancer Society) 150393, CAN 2015/751; and four grants to Emmet McCormack: Kreftforeningen 182735, Kreftforeningen 732200, Halse Vest 911884, Halse Vest 911789.Tenovin-6 is the most studied member of a family of small molecules with antitumour activity in vivo. Previously, it has been determined that part of the effects of tenovin-6 associate with its ability to inhibit SirT1 and activate p53. However, tenovin-6 has also been shown to modulate autophagic flux. Here we show that blockage of autophagic flux occurs in a variety of cell lines in response to certain tenovins, that autophagy blockage occurs regardless of the effect of tenovins on SirT1 or p53, and that this blockage is dependent on the aliphatic tertiary amine side chain of these molecules. Additionally, we evaluate the contribution of this tertiary amine to the elimination of proliferating melanoma cells in culture. We also demonstrate that the presence of the tertiary amine is sufficient to lead to death of tumour cells arrested in G1 phase following vemurafenib treatment. We conclude that blockage of autophagic flux by tenovins is necessary to eliminate melanoma cells that survive B-Raf inhibition and achieve total tumour cell kill and that autophagy blockage can be achieved at a lower concentration than by chloroquine. This observation is of great relevance as relapse and resistance are frequently observed in cancer patients treated with B-Raf inhibitors.Publisher PDFPeer reviewe

Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies.

INTRODUCTION: Endometrial cancer patients with high grade tumours, deep myometrial invasion, or advanced stage disease have a poor prognosis. Randomized studies have demonstrated prevention of loco-regional relapses with radiotherapy with no effect on overall survival. The possible additive effect of chemotherapy remains unclear. Two randomized clinical trials (NSGO-EC-9501/EORTC-55991 and MaNGO ILIADE-III) were undertaken to clarify if sequential combination of chemotherapy and radiotherapy improves progression-free survival in high-risk endometrial cancer. The two studies were pooled. METHODS: Patients (n=540; 534 evaluable) with operated endometrial cancer FIGO stage I-III with no residual tumour and prognostic factors implying high-risk were randomly allocated to adjuvant radiotherapy with or without sequential chemotherapy. RESULTS: In the NSGO/EORTC study, combined modality treatment was associated with a 36 % reduction in the risk for relapse or death (HR 0.64, 95 % CI 0.41-0.99; P=0.04); two-sided tests were used. The result from the MaNGO-study pointed in the same direction (HR 0.61), but was not significant. In combined analysis, the estimate of risk for relapse or death was similar but with narrower confidence limits (HR 0.63, CI 0.44-0.89; P=0.009). Neither study showed significant differences in overall survival. In combined analysis, overall survival approached statistical significance (HR 0.69, CI 0.46-1.03; P = 0.07) and cancer-specific survival was significant (HR 0.55, CI 0.35-0.88; p=0.01). CONCLUSION: Addition of adjuvant chemotherapy to radiation improves progression-free survival in operated endometrial cancer patients with no residual tumour and high risk profile. A remaining question for future studies is if addition of radiotherapy to chemotherapy improves the results

Molecular Dynamics Simulation Study and Hybrid Pharmacophore Model Development in Human LTA4H Inhibitor Design

Human leukotriene A4 hydrolase (hLTA4H) is a bi-functional enzyme catalyzes the hydrolase and aminopeptidase functions upon the fatty acid and peptide substrates, respectively, utilizing the same but overlapping binding site. Particularly the hydrolase function of this enzyme catalyzes the rate-limiting step of the leukotriene (LT) cascade that converts the LTA4 to LTB4. This product is a potent pro-inflammatory activator of inflammatory responses and thus blocking this conversion provides a valuable means to design anti-inflammatory agents. Four structurally very similar chemical compounds with highly different inhibitory profile towards the hydrolase function of hLTA4H were selected from the literature. Molecular dynamics (MD) simulations of the complexes of hLTA4H with these inhibitors were performed and the results have provided valuable information explaining the reasons for the differences in their biological activities. Binding mode analysis revealed that the additional thiophene moiety of most active inhibitor helps the pyrrolidine moiety to interact the most important R563 and K565 residues. The hLTA4H complexes with the most active compound and substrate were utilized in the development of hybrid pharmacophore models. These developed pharmacophore models were used in screening chemical databases in order to identify lead candidates to design potent hLTA4H inhibitors. Final evaluation based on molecular docking and electronic parameters has identified three compounds of diverse chemical scaffolds as potential leads to be used in novel and potent hLTA4H inhibitor design

Database-driven High-Throughput Calculations and Machine Learning Models for Materials Design

This paper reviews past and ongoing efforts in using high-throughput ab-inito calculations in combination with machine learning models for materials design. The primary focus is on bulk materials, i.e., materials with fixed, ordered, crystal structures, although the methods naturally extend into more complicated configurations. Efficient and robust computational methods, computational power, and reliable methods for automated database-driven high-throughput computation are combined to produce high-quality data sets. This data can be used to train machine learning models for predicting the stability of bulk materials and their properties. The underlying computational methods and the tools for automated calculations are discussed in some detail. Various machine learning models and, in particular, descriptors for general use in materials design are also covered.Comment: 19 pages, 2 figure

Aktivt åldrande - induviduellt anpassade måltidslösningar för hälsa och livskvalitet hos äldre : Förpackningskoncept

Användardriven förpackningsdesign har varit fokus i arbetspaket 4. Detta har bland annat inneburit enkätstudier med över 90 seniorer i samarbete med PRO, etnografiska studier i hemmamiljö samt hanteringsstudier och fokusgrupper där förpackningar har testats och utvärderas. Konceptutvecklingen har således skett iterativt med slutanvändare och förfinats med hjälp av vunna konsumentinsikter. Även lärdommar från litteraturen och nyutgiven standard för lättöppnade förpackningar har legat till grund för arbetet. En ledstjärna har varit att måltiden är en social aktivitet som delas med andra, förpackningen och dess innehåll bör tilltala alla 5 sinnen och locka till aptit. Projektet har därför fokuserat både på funktionalitet och upplevelsen av måltiden. Viktiga insikter som tagits hänsyn till är förpackningens hanterbarhet, i synnerhet öppningsaspekten som påverkas av såväl den äldres handstyrka och fingerfärdighet samt storlek och utformning på förpackningens greppyta. Förpackningen bör vidare intuitivt förklara hur den ska användas (öppnas, värmas etc), och information bör ges med så lite text som möjligt. Genomtänkt textstorlek och kontrast är viktigt för att den äldre ska kunna ta till sig informationen på förpackningen.Insikterna från studierna har implementerats i förpackningskoncept för huvudmål, dessert och mellanmål I samarbete med arbetspaket 5 har förpackningarna modulanpassats efter gastronormsystemet för att möjliggöra skalbarhet och därmed optimal effektivitet i distributionskedjan

Aktivt åldrande - individuellt anpassade måltidslösningar för hälsa och livskvalitet hos äldre : Förpackningskoncept

Användardriven förpackningsdesign har varit fokus i arbetspaket 4. Detta har bland annat inneburit enkätstudier med över 90 seniorer i samarbete med PRO, etnografiska studier i hemmamiljö samt hanteringsstudier och fokusgrupper där förpackningar har testats och utvärderas. Konceptutvecklingen har således skett iterativt med slutanvändare och förfinats med hjälp av vunna konsumentinsikter. Även lärdommar från litteraturen och nyutgiven standard för lättöppnade förpackningar har legat till grund för arbetet. En ledstjärna har varit att måltiden är en social aktivitet som delas med andra, förpackningen och dess innehåll bör tilltala alla 5 sinnen och locka till aptit. Projektet har därför fokuserat både på funktionalitet och upplevelsen av måltiden. Viktiga insikter som tagits hänsyn till är förpackningens hanterbarhet, i synnerhet öppningsaspekten som påverkas av såväl den äldres handstyrka och fingerfärdighet samt storlek och utformning på förpackningens greppyta. Förpackningen bör vidare intuitivt förklara hur den ska användas (öppnas, värmas etc), och information bör ges med så lite text som möjligt. Genomtänkt textstorlek och kontrast är viktigt för att den äldre ska kunna ta till sig informationen på förpackningen.Insikterna från studierna har implementerats i förpackningskoncept för huvudmål, dessert och mellanmål I samarbete med arbetspaket 5 har förpackningarna modulanpassats efter gastronormsystemet för att möjliggöra skalbarhet och därmed optimal effektivitet i distributionskedjan

Aktivt åldrande - individuellt anpassade måltidslösningar för hälsa och livskvalitet hos äldre : Förpackningskoncept

Användardriven förpackningsdesign har varit fokus i arbetspaket 4. Detta har bland annat inneburit enkätstudier med över 90 seniorer i samarbete med PRO, etnografiska studier i hemmamiljö samt hanteringsstudier och fokusgrupper där förpackningar har testats och utvärderas. Konceptutvecklingen har således skett iterativt med slutanvändare och förfinats med hjälp av vunna konsumentinsikter. Även lärdommar från litteraturen och nyutgiven standard för lättöppnade förpackningar har legat till grund för arbetet. En ledstjärna har varit att måltiden är en social aktivitet som delas med andra, förpackningen och dess innehåll bör tilltala alla 5 sinnen och locka till aptit. Projektet har därför fokuserat både på funktionalitet och upplevelsen av måltiden. Viktiga insikter som tagits hänsyn till är förpackningens hanterbarhet, i synnerhet öppningsaspekten som påverkas av såväl den äldres handstyrka och fingerfärdighet samt storlek och utformning på förpackningens greppyta. Förpackningen bör vidare intuitivt förklara hur den ska användas (öppnas, värmas etc), och information bör ges med så lite text som möjligt. Genomtänkt textstorlek och kontrast är viktigt för att den äldre ska kunna ta till sig informationen på förpackningen.Insikterna från studierna har implementerats i förpackningskoncept för huvudmål, dessert och mellanmål I samarbete med arbetspaket 5 har förpackningarna modulanpassats efter gastronormsystemet för att möjliggöra skalbarhet och därmed optimal effektivitet i distributionskedjan