Pronostic role of CD4 T lymphocyte infiltrates in breast cancers

L’échappement des tumeurs à la surveillance du système immunitaire est une des raisons pour lesquelles le cancer parvient à se développer. Un des objectifs de notre équipe consiste à étudier les lymphocytes T CD4+ et leurs rôles dans un contexte de cancer. Mon travail de thèse a eu pour objectif de déterminer si les résultats murins obtenus au laboratoire étaient transposables à l’Homme, et surtout dans le cancer du sein. Nous avons tout d’abord mis en évidence que les lymphocytes Th17 infiltrant les cancers du sein inhibent les fonctions effectrices des lymphocytes T cytotoxiques de manière dépendante des ectonucléotidases. Enfin, nous avons montré qu’une infiltration tumorale riche en cellules Th17 est associée à un moins bon pronostic clinique des patientes atteintes de cancer du sein. Nous avons ensuite eu pour objectif de tenter de limiter la différenciation de ces cellules Th17. Nous avons démontré que l’activation de SIRT1 diminue l’acétylation de STAT3 ce qui perturbe le programme de différenciation de ces cellules. L’activation de SIRT1 in vivo limite l’expansion des Th17 et conduit à un ralentissement de la croissance tumorale. Ce concept fut validé chez l’Homme et ouvre donc la possibilité d’association d’agonistes de SIRT1 avec la chimiothérapie. Le dernier projet porte sur les lymphocytes Th9 et leur rôle pronostique dans le cancer du sein. Nous avons mis en évidence que les propriétés effectrices des lymphocytes Th9 humains pouvaient être augmentées par l’IFNα via l’activation du facteur de transcription IRF1. Nous avons enfin démontré que l’infiltration tumorale de lymphocytes Th9 était associée au meilleur pronostic des patientes.Tumor escape to immune system surveillance is one of the reasons why human cancer achieves to grow. In my research team, we aim to study CD4 T cell populations and their functions in the context of cancer. My work was precisely to determine if the results obtained in mice could be transposable in humans, in the context of breast cancer. . We first unraveled that tumor infiltrating Th17 cells could inhibit effector and cytotoxic functions of Th1 and CD8 T cells in an ectonucleotidase-dependent manner. Finally, we showed that high tumor infiltration in IL-17+ cells were significantly associated with a worse clinical prognosis for breast cancer patients. Then, we aim to prevent Th17 cell differentiation. We first established that SIRT1 activation reduces STAT3 acetylation thus limiting Th17 cell differentiation. Activation of SIRT1 limits in vivo Th17 cell expansion and leads to the decrease of tumor growth. This concept has been validated in humans and gives the possibility to associate SIRT1 agonists with chemotherapy. The last project concerns the role and the prognosis impact of Th9 lymphocytes in breast cancer. We highlighted that the effector properties of human Th9 cells could be increased by IFNα via IRF1 activation. Finally, we attested that the tumor infiltration of Th9 lymphocytes was associated with a better prognosis for breast cancer patients

Rôle pronostique des infiltrats lymphocytaires T CD4 dans les cancers du sein

Tumor escape to immune system surveillance is one of the reasons why human cancer achieves to grow. In my research team, we aim to study CD4 T cell populations and their functions in the context of cancer. My work was precisely to determine if the results obtained in mice could be transposable in humans, in the context of breast cancer. . We first unraveled that tumor infiltrating Th17 cells could inhibit effector and cytotoxic functions of Th1 and CD8 T cells in an ectonucleotidase-dependent manner. Finally, we showed that high tumor infiltration in IL-17+ cells were significantly associated with a worse clinical prognosis for breast cancer patients. Then, we aim to prevent Th17 cell differentiation. We first established that SIRT1 activation reduces STAT3 acetylation thus limiting Th17 cell differentiation. Activation of SIRT1 limits in vivo Th17 cell expansion and leads to the decrease of tumor growth. This concept has been validated in humans and gives the possibility to associate SIRT1 agonists with chemotherapy. The last project concerns the role and the prognosis impact of Th9 lymphocytes in breast cancer. We highlighted that the effector properties of human Th9 cells could be increased by IFNα via IRF1 activation. Finally, we attested that the tumor infiltration of Th9 lymphocytes was associated with a better prognosis for breast cancer patients.L’échappement des tumeurs à la surveillance du système immunitaire est une des raisons pour lesquelles le cancer parvient à se développer. Un des objectifs de notre équipe consiste à étudier les lymphocytes T CD4+ et leurs rôles dans un contexte de cancer. Mon travail de thèse a eu pour objectif de déterminer si les résultats murins obtenus au laboratoire étaient transposables à l’Homme, et surtout dans le cancer du sein. Nous avons tout d’abord mis en évidence que les lymphocytes Th17 infiltrant les cancers du sein inhibent les fonctions effectrices des lymphocytes T cytotoxiques de manière dépendante des ectonucléotidases. Enfin, nous avons montré qu’une infiltration tumorale riche en cellules Th17 est associée à un moins bon pronostic clinique des patientes atteintes de cancer du sein. Nous avons ensuite eu pour objectif de tenter de limiter la différenciation de ces cellules Th17. Nous avons démontré que l’activation de SIRT1 diminue l’acétylation de STAT3 ce qui perturbe le programme de différenciation de ces cellules. L’activation de SIRT1 in vivo limite l’expansion des Th17 et conduit à un ralentissement de la croissance tumorale. Ce concept fut validé chez l’Homme et ouvre donc la possibilité d’association d’agonistes de SIRT1 avec la chimiothérapie. Le dernier projet porte sur les lymphocytes Th9 et leur rôle pronostique dans le cancer du sein. Nous avons mis en évidence que les propriétés effectrices des lymphocytes Th9 humains pouvaient être augmentées par l’IFNα via l’activation du facteur de transcription IRF1. Nous avons enfin démontré que l’infiltration tumorale de lymphocytes Th9 était associée au meilleur pronostic des patientes

Chemoimmunotherapy triggers immune responses targeting microsatellite stable colorectal cancer

ABSTRACTCheckpoint blockade immunotherapy transforms many types of cancer; however, in the field of metastatic colorectal cancer, checkpoint blockers are only effective in microsatellite-unstable tumors, which represent only a minority of patients. Microsatellite-stable tumors are thought to be immunoresistant. A recent publication demonstrates that, contrary to the standard view point, the combination of chemo-immunotherapy could trigger a tumor-specific immune response, leading to clinical benefit

Evaluation of tumor immune contexture among intrinsic molecular subtypes helps to predict outcome in early breast cancer

Background The prognosis of early breast cancer is linked to clinic-pathological stage and the molecular characteristics of intrinsic tumor cells. In some patients, the amount and quality of tumor-infiltrating immune cells appear to affect long term outcome. We aimed to propose a new tool to estimate immune infiltrate, and link these factors to patient prognosis according to breast cancer molecular subtypes.Methods We performed in silico analyses in more than 2800 early breast cancer transcriptomes with corresponding clinical annotations. We first developed a new gene expression deconvolution algorithm that accurately estimates the quantity of immune cell populations (tumor immune contexture, TIC) in tumors. Then, we studied associations between these immune profiles and relapse-free and overall survival among the different intrinsic molecular subtypes of breast cancer defined by PAM50 classification.Results TIC estimates the abundance of 15 immune cell subsets. Both myeloid and lymphoid subpopulations show different spread among intrinsic molecular breast cancer subtypes. A high abundance of myeloid cells was associated with poor outcome, while lymphoid cells were associated with favorable prognosis. Unsupervised clustering describing the 15 immune cell subsets revealed four subgroups of breast tumors associated with distinct patient survival, but independent from PAM50. Adding this information to clinical stage and PAM50 strongly improves the prediction of relapse or death.Conclusions Our findings make it possible to refine the survival stratification of early patients with breast cancer by incorporating TIC in addition to PAM50 and clinical tumor burden in a prognostic model validated in training and validation cohorts

Évaluation intra-tumorale par immunofluorescence multi-paramétrique des potentiels biomarqueurs d’efficacité des nouvelles immunothérapies

International audienc

Étude des lymphocytes Th9 humains dans les cancers du sein

International audienceObjetLes cellules du système immunitaire présentes dans le microenvironnement tumoral contribuent au contrôle de la progression tumorale [1]. Les lymphocytes T CD4 de type Th9, cellules sécrétrices d’interleukine 9 (IL-9) mais aussi d’IL-10 et d’IL-21 et exprimant le facteur de transcription PU.1, ont été initialement décrits pour participer au développement de maladies auto-immunes. Il a été récemment montré que les cellules Th9 murines présentaient également des propriétés anticancéreuses [3, 2]. Nous avons donc émis l’hypothèse que les observations faites chez la souris pourraient être transposables à l’homme et que les cellules Th9 pourraient avoir un impact sur le pronostic du cancer du sein.MéthodesIsolement de lymphocytes T CD4 à partir de prélèvements sanguins, différenciation en lymphocytes Th9 suivi d’une caractérisation fonctionnelle. Immunohistochimie sur des tumeurs du sein ciblant IL-9, IL-21, IRF1 et PU.1.RésultatsIl a été montré que les cellules Th9 murines présentaient des propriétés antitumorales et qu’en présence d’IL-1β, ces cellules voyaient leur capacité anticancéreuse augmentée via l’expression d’IRF1. Chez l’homme, la différenciation en présence d’IL-4 et de TGF-β de cellules T CD4 naïves induit un phénotype Th9. Cependant, l’IFN-α et non l’IL-1β induit une augmentation du programme Th9 c’est-à-dire une augmentation de la sécrétion d’IL-9 et d’IL-21 et de l’expression d’IRF1. Nous avons également mis en évidence des cellules double marquées CD4/PU.1 sur des lames de cancer du sein.ConclusionsLes résultats préliminaires de cette étude indiquent que nous réussissons à différencier des lymphocytes Th9 humains et que l’IFN-α induit une augmentation de leur programme transcriptionnel. Une étude sur une base de données incluant 300 patientes avec un cancer du sein localisé sera réalisée afin d’étudier le rôle pronostique des cellules Th9 dans ce cancer

Importance of immune system modulation in anti-inflammatory and antitumoral properties of Resveratrol, a polyphenol of wine

International audienc