Estudio computacional de reacciones de nitronas que no son lo que parecen

Nitrones are highly versatile compounds in organic synthesis due to their diverse reactivity, mainly as 1,3-dipoles and electrophiles (in the presence of activating agents). Reactions of nitrones allow a facile introduction of heteroatoms in organic compounds and have some advantages over similar functional groups such as oximes, hydrazones and imines. Therefore, understanding mechanisms involved in nitrone reactivity is an extremely important goal. Nitrone functional group consists of 3 atoms (C, N and O) that share 4 π electrons. Their typical reactivity includes electrophilic attacks to the O atom, nucleophilic attacks to the C atom (usually after electrophilic activation) and the most known 1,3 dipolar cycloadditions with unsaturated systems. Furthermore, nitrones are also attractive substrates for radical processes such as coupling reactions with unsaturated heteroatomic multiple bonds. Even though the most important nitrone reactivity is already known, there is still controversy regarding (i) concertedness of several cycloaddition reactions and (ii) involvement of diradical species in particular processes. The present Ph.D. Thesis summarizes the studies carried out on several different nitrone-related processes. In particular, four nitrone reactions, whose mechanisms were not fully established, have been studied through DFT and topological (ELF and NCI) methods. The results are collected in the indicated published scientific papers. The reactions are: A) The mechanism of cyclodimerization of nitrones, a process apparently disallowed by the orbital symmetry rules. Several open and closed shell mechanisms were studied and, ultimately, we were able to prove that the reaction takes place through a bispseudopericyclic concerted mechanism. (Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 517). B) The thermal E/Z isomerization of nitrones, a process observed in several nitrones bearing electron-withdrawing groups at the carbon atom. After ruling out both unimolecular torsional and oxaziridine-mediated mechanisms, as well as bimolecular concerted and zwitterionic stepwise ones, we determined that the preferred mechanism for this type of isomerization involved a dirradical C C coupling between two nitrone molecules. (J. Org. Chem. 2014, 79, 8358). C) The reaction of nitrones with lithium ynolates and enolates. Some of these reactions take place through an only kinetic step that, actually, involves a two-stage, one-step process in which the formation of the two newly formed bonds is sequential. NCI and ELF analyses were also carried out to study the bond evolution along the reaction. (J. Org. Chem. 2015, 80, 4076, lythium ynolates; Eur. J. Org. Chem. 2015, 4143, lythium enolates)

Síntesis asimétrica de compuestos ópticamente activos de importancia biológica y farmacológica

Se quiere encontrar un método eficiente para sintetizar potenciales inhibidores de glicosiltransferasas. Este tipo de compuestos son de gran interés debido a su uso como medicamentos para tratar diversas enfermedades. Se piensa en el grupo funcional nitrona como un buen precursor para la síntesis de este tipo de compuestos, por lo que se sintetizan diferentes nitronas cíclicas de cinco miembros como precursoras del glicomimético que posteriormente usaremos como inhibidor. Se utilizan este tipo de nitronas debido a su parecido comportamiento con los azucares y por lo tanto, cuanto más parecido sea al producto que queremos “mimetizar”, mejores prestaciones tendremos. El grupo funcional nitrona presenta una gran reactividad lo que favorece la elección de este tipo de compuestos. Posterior a esto se le acoplara un conector mediante una adición nucleófila, que nos servirá para anclarle un nucleósido y así poder formar el producto final que será lo que se probara como posible inhibidor de glicosiltransferasas

Síntesis de pirrolidinas quirales. Aplicación al diseño de inhibidores de glicosiltranferasas

Esta Tesis Doctoral se centra en el desarrollo de metodologías sintéticas de pirrolidinas enantioméricamente puras para la construcción de análogos de dadores de Leloir, que puedan funcionar como inhibidores de glicosiltransferasas.Esta familia de enzimas se encarga de glicosilar proteínas, lo cual las hace funcionales. La actividad de estos enzimas se encuentra relacionada con enfermedades como el cáncer, el Alzheimer o algunos tipo de diabetes.Para la preparación de los análogos de los sustratos naturales de estos enzimas (dadores de Leloir) se ha sustituido el carbohidrato por un anillo de pirrolidina. Para obtener dichas pirrolidinas se han desarrollado dos metodologías de síntesis; la cicloadición organocatalizada de nitronas y aldehídos conjugados y la adición diastereoselectiva de metilfosfonatos sobre nitronas cíclicas.Siguiendo estas metodologías se han obtenido las correspondientes N-hidroxipirrolidinas que han sido transformadas en las buscadas pirrolidinas. Aquellas que se encontraban funcionalizadas con un grupo fosfonato, se utilizaron para la preparación de los análogos de dadores de Leloir, mediante el acoplamiento con la zona de reconocimiento enzimático, uridina monofosfato (UMP).Gracias a la reacción de acoplamiento se han obtenido varios inhibidores de glicosiltransferasas que se han valorado como tal mediante estudios de interacción enzima-ligando. Para ello se ha hecho uso de herramientas computacionales de docking y herramientas espectroscópicas como son los experimentos de STD-NMR.<br /

Diseño computacional de glicomiméticos dirigidos a glicosiltransferasas

Las Glicosiltransferasas son las enzimas que se encargan de trasferir azucares a diversos receptores como proteínas, lípidos, nucleósido, etc. Entre las glicosiltransferasas se encuentra la enzima O-GlcNAc transferasa (OGT), la cual como su nombre indica, se encarga de la trasferencia concreta de la acetilglucosamina. Dicha enzima se relaciona con multitud de trastornos y enfermedades en los seres vivos, incluidos humanos, lo que hace que sea una potencial diana para el desarrollo de moléculas que puedan inhibir su funcionamiento y así convertirse en potenciales fármacos para dichos trastornos. Varios inhibidores han sido planteados para esta enzima, sin embargo, todos ellos presentan una elevada carga molecular que limita su capacidad de atravesar la membrana celular (biodisponibilidad) lo que los inhabilita como fármacos. A lo largo de este trabajo se procede al diseño y estudio computacional de numerosos inhibidores dirigidos a la OGT, en todos ellos se busca una mayor biodisponibilidad además de, por supuesto, un buen binding con la enzima. Todo esto con el objetivo de servir de base a posteriores síntesis experimentales y posteriores estudios in vitro con la enzima

Síntesis de inhibidores enzimáticos

La transglicosilasa de membrana Gas2 presente en Saccharomyces Cerevisiae (ScGas2) es una enzima esencial en mantenimiento y el desarrollo de la pared celular de dicho hongo. Esta enzima pertenece a una familia ampliamente extendida en multitud de hongos, y guarda gran similitud con transglicosilasas pertenecientes a ciertas especies patógenas como Aspergirus fumigatus ó Candida albicans. Estas enzimas, debido a su papel fundamental en la constitución de la pared celular fúngica poseen un gran potencial como dianas para el tratamiento de infecciones de carácter micótico. El desarrollo de inhibidores para ScGas2 presenta un amplio interés para obtener información acerca del sitio activo de la enzima y sus mecanismos de interacción, siendo estos resultados extrapolables a las enzimas de especies patógenas. Esto podría conducir finalmente al desarrollo de nuevos fármacos contra estas infecciones. Este trabajo se enmarca en la síntesis de estos potenciales inhibidores para ScGas2, y está basado en un proyecto que se estaba desarrollando ya en el grupo de investigación, en el que se trataba de mejorar la estabilidad de estos inhibidores frente a otras enzimas micóticas presentes en el medio celular

Proyecto de innovación docente singalcon - Desarrollo de programas en singular para el aprendizaje del Algebra Conmutativa

Memoria ID-044. Ayudas de la Universidad de Salamanca para la innovación docente, curso 2013-2014

Inhibitors against Fungal Cell Wall Remodeling Enzymes

Fungal β-1,3-glucan glucanosyltransferases are glucan-remodeling enzymes that play important roles in cell wall integrity, and are essential for the viability of pathogenic fungi and yeasts. As such, they are considered possible drug targets, although inhibitors of this class of enzymes have not yet been reported. Herein we report a multidisciplinary approach based on a structure-guided design using a highly conserved transglycosylase from Sacharomyces cerevisiae, that leads to carbohydrate derivatives with high affinity for Aspergillus fumigatus Gel4. We demonstrate by X-ray crystallography that the compounds bind in the active site of Gas2/Gel4 and interact with the catalytic machinery. The topological analysis of noncovalent interactions demonstrates that the combination of a triazole with positively charged aromatic moieties are important for optimal interactions with Gas2/Gel4 through unusual pyridinium cation–π and face-to-face π–π interactions. The lead compound is capable of inhibiting AfGel4 with an IC value of 42 μm.This work was supported by Spanish MINECO Contracts (CTQ2016‐76155‐R to P.M., and BFU2016‐75633‐P to R.H.‐G.), and an MRC Programme Grant (M004139) to D.M.F.v.A. We also acknowledge the Government of Aragón (Spain) (Bioorganic Chemistry group E‐10 and Protein Targets group B‐89) for financial support. The European Commission is gratefully acknowledged (BioStruct‐X grant agreement no. 283570 and BIOSTRUCTX_5186).Peer Reviewe

Toxicity of the Anti-ribosomal Lectin Ebulin f in Lungs and Intestines in Elderly Mice

All parts of dwarf elder (Sambucus ebulus L.) studied so far contain a ribosome-inactivating protein with lectin activity (ribosome-inactivating lectin; RIL), known as ebulin. Green fruits contain ebulin f, the toxicity of which has been studied in six-week-old mice, where it was found that the intestines were primary targets for it when administered intraperitoneally (i.p.). We performed experiments to assess whether ebulin f administration to six- and 12-month-old mice would trigger higher toxicity than that displayed in six-week-old mice. In the present report, we present evidence indicating that the toxicological effects of ebulin f after its i.p. administration to elderly mice are exerted on the lungs and intestines by an increased rate of apoptosis. We hypothesize that the ebulin f apoptosis-promoting action together with the age-dependent high rate of apoptosis result in an increase in the lectin’s toxicity, leading to a higher lethality level

Toxicity of the anti-ribosomal lectin ebulin f in lungs and intestines in elderly mice

Producción CientíficaAll parts of dwarf elder (Sambucus ebulus L.) studied so far contain a ribosome-inactivating protein with lectin activity (ribosome-inactivating lectin; RIL), known as ebulin. Green fruits contain ebulin f, the toxicity of which has been studied in six-week-old mice, where it was found that the intestines were primary targets for it when administered intraperitoneally (i.p.). We performed experiments to assess whether ebulin f administration to six- and 12-month-old mice would trigger higher toxicity than that displayed in six-week-old mice. In the present report, we present evidence indicating that the toxicological effects of ebulin f after its i.p. administration to elderly mice are exerted on the lungs and intestines by an increased rate of apoptosis. We hypothesize that the ebulin f apoptosis-promoting action together with the age-dependent high rate of apoptosis result in an increase in the lectin’s toxicity, leading to a higher lethality level.Universidad Complutense de Madrid (research group 950247

Revista de Vertebrados de la Estación Biológica de Doñana

Tiempo y orden de aparición de las escamas en el salmón del Atlántico (Salmo salar)Estudios sobre el sapo corredor (Bufo calamita) en el sur de España.III. ReproducciónInfluencia de las carecterísticas del medio acuático sobre las poblaciones de larvas de anfibios en lala Reserva Biológica de Doñana(Huelva, EspañaDieta de la cigüeñuela (Himantopus himantopus) en las salinas del estuario del GuadianaOrientación y selección del lugar del nido en el gorrión moruno (Passer hispaniolensis)la avifauna de las Vegas Bajas del Guadianala reproducción de la malvasía (Oxyura leucocephala) en el sur de la provincia de Córdoba, España.La alimentación de la curruca cabecinegra (Sylvia melanocephala, Gmelin 1788) en olivares de la provincia de Jaén (otoño-invierno)Consideraciones sobre el efecto de los conejos y los grandes herbívoros en los pastizales de la Vera de DoñanaAnálisis factorial de las expresiones faciales del babuino sagrado (Papio hamadryas)Contaminación xenobiótica del Parque Nacionalde Doñana. II. Residuos de insecticidas organoclorados, bifenilos policlorados, (PGBs) y metales pesados en Falconiformes y StrigiformesTransferencia total y del y bioacumulación de mercurio y metilmercurio en ecosistemas del Parque Nacional de DoñanaNota sobre la alimentación de larvas de anfibios: I. Pleurodeles waltl en charcas temporaleNota sobre nuevas especies parasitada por el críalo (Clamator glandarius) en EspañaEstructura de la jerarquización en la predación de huevos y pichones en Spheniscus magellanicusPasser domesticus, nueva specie para Bolivia¿Están realmente subalimentados los cernícalos primilla en el valle del Guadalquivir durante el periodo no reproductor?.Nidificación del paiño común (Hydrobates pelagicus) en las Islas Canarias.Nuevos datos sobre la presencia del visón europeo (Mustela lutreola L.) en NavarraLa población de gamos del Parque Nacional de Doñana en 1979Puntualización a la nota "predacción de Falco peregrino y Falco subbuteo sobre quirópteros" de Aymerich y García de Castro aparecida en el vol. 9 de esta revista.Peer reviewe