Synthesis of strained cyclic amino acid derivatives and fluorinated heterocyclic compounds

Cyclische aminozuren bestaande uit een drie- of vierring als basisstructuur zijn belangrijke bouwstenen voor de synthese van nieuwe peptidomimetica. Meer specifiek verhogen conformationeel beperkte β-aminozuren de conformationele stabiliteit en rigiditeit van peptiden en zijn er minder bouwstenen nodig om peptiden te bekomen met een goed gedefinieerde secundaire structuur. In het eerste deel van deze doctoraatsthesis werden nieuwe cyclische β-aminozuurderivaten, die een cyclopropaan- of een cyclobutaanring bevatten als hun basisstructuur, gesynthetiseerd. Zo werd de synthese van de twee enantiomeren van trans-2-(difenylmethylideenamino)cyclopropaancarbonzuur ontwikkeld, gebruik makend van een ‘chiral pool approach’ waarbij derivaten van asparaginezuur als bouwsteen ingezet werden. Deze nieuwe gestabiliseerde β-ACCs werden vervolgens ingebouwd in dipeptiden. Verder werden ook gesubstitueerde derivaten van β-aminocyclobutaancarbonzuur gesynthetiseerd, via een solvent-vrije Michaël-type additie aan alkylideenmalonaten, gevolgd door een base-geïnduceerde ringsluiting. In de volgende hoofdstukken van deze doctoraatsthesis ligt de focus op de synthese van gefluoreerde verbindingen. Door zijn unieke eigenschappen (hoge elektronegativiteit, kleine van der Waals straal) leidt de introductie van fluor in verbindingen tot een verandering in hun chemische en farmacologische eigenschappen. Hierdoor bestaat er vanuit de farmaceutische industrie een grote interesse in de synthese van gefluoreerde verbindingen, wat weerspiegeld wordt in het grote aandeel van gefluoreerde geneesmiddelen die momenteel op de markt zijn (25%). De synthese van gefluoreerde 2-aminocyclopropaancarbonzuurderivaten werd ontwikkeld gebruik makend van een solvent-vrije Michaël-type additie, gevolgd door ringsluiting. Deze verbindingen kennen echter een lage stabiliteit en ondergaan spontane ringtransformatie naar gefluoreerde pyrrolinen. Verder werd ook de synthese van gefluoreerde derivaten van azetidine-2-carbonzuur beoogd, maar dit kon echter niet met succes gerealiseerd worden. In het volgende deel wordt de synthese van β,β-difluorenamiden beschreven, als nieuwe gefluoreerde bouwstenen voor de synthese van gefluoreerde heterocyclische verbindingen. De aanwezigheid van twee fluoratomen op het β-koolstofatoom van de enamide eenheid geeft deze verbindingen een unieke elektrofiele reactiviteit. Reactie van deze enamiden met nucleofielen geeft aanleiding tot een nucleofiele vinylische substitutie reactie (SNV) die werd toegepast voor de synthese van gefluoreerde 1,4-benzoxazinen en 1,4-benzoxazepin-5-onen. Verder werden ook gefluoreerde ynamiden gesynthetiseerd, die ook aanleiding geven tot β-additie van nucleofielen aan de drievoudige binding. In het laatste deel wordt de synthese beschreven van gefluoreerde 8,9,10,11-tetrahydro-8,11-methanobenzo[j]fenantridine-7,12-dionen, als potentieel antimycobacteriële verbindingen

Synthesis of novel β-aminocyclobutanecarboxylic acid derivatives by a solvent-free aza-Michael addition and subsequent ring closure

Novel beta-aminocyclobutanecarboxylic acid derivatives were prepared via a sequential solvent-free aza-Michael addition of benzophenone imine across 3-halopropylidenemalonates and base-induced ring closure. These highly substituted cyclobutanedicarboxylic acid derivatives were subjected to a reactivity study which demonstrated the tendency of these donor-acceptor substituted four-membered rings to be converted into their corresponding ring-opened products

Synthesis of 2-fluoro-1,4-benzoxazines and 2-fluoro-1,4-benzoxazepin-5-ones by exploring the nucleophilic vinylic substitution (SNV) reaction of gem-difluoroenamides

N-Benzoyl beta,beta-difluoroenamides and N-benzoyl fluoroynamides are novel structural units which have been explored as precursors in heterocyclic synthesis. The presence of two fluorine atoms at the beta-position of the enamide moiety endows unique electrophilic reactivity. Treatment of these enamides with oxygen nucleophiles gives rise to a nucleophilic vinylic substitution (SNV) reaction, which was directed toward 2-fluoro-1,4-benzoxazines and 2-fluoro-1,4-benzoxazepin-5-ones. Furthermore, fluorinated ynamides, a new type of building block, were prepared in excellent yields for the first time. In this case, beta-addition of nucleophiles across the triple bond is observed also

Synthesis of 2‑Fluoro-1,4-benzoxazines and 2‑Fluoro-1,4-benzoxazepin-5-ones by Exploring the Nucleophilic Vinylic Substitution (S_NV) Reaction of <i>gem</i>-Difluoroenamides

<i>N</i>-Benzoyl β,β-difluoroenamides and <i>N</i>-benzoyl fluoroynamides are novel structural units which have been explored as precursors in heterocyclic synthesis. The presence of two fluorine atoms at the β-position of the enamide moiety endows unique electrophilic reactivity. Treatment of these enamides with oxygen nucleophiles gives rise to a nucleophilic vinylic substitution (S_NV) reaction, which was directed toward 2-fluoro-1,4-benzoxazines and 2-fluoro-1,4-benzoxazepin-5-ones. Furthermore, fluorinated ynamides, a new type of building block, were prepared in excellent yields for the first time. In this case, β-addition of nucleophiles across the triple bond is observed also

Variability in the virulence of specific Mycobacterium tuberculosis clinical isolates alters the capacity of human dendritic cells to signal for T cells

International audienc