Молекулярное типирование CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 и MDR1 в персонализации психофармакотерапии

Accurate and reproducible techniques for determining key polymorphism of drug metabolizing CYP450 and MDR1 genes have been designed. Based on those techniques, pharmacogenetic test as well as genetic data interpretation algorithm has been developed, which allows to personalize and improve the effectiveness of psychopharmacotherapy.Разработаны точные воспроизводимые методики определения полиморфизма генов CYP 450, участвующих в биотрансформации лекарственных средств, и транспортера лекарственных средств MDR1. На основе данных методик разработан фармакогенетический тест, а также алгоритм интерпретации данных молекулярного типирования пациентов по исследуемым полиморфизмам, позволяющий персонализировать психофармакотерапию и повысить ее эффективность

Роль полиморфных вариантов генов дофаминергической системы в формировании психоэмо ционального статуса человека

The genes of the neurotransmitter systems of the brain play a significant role in the formation of the psychological properties of a person. The dopaminergic system is one of the leading systems influencing the manifestation of individual psychological characteristics and the development of anxiety and depressive disorders. The association of polymorphic variants of the dopaminergic system genes with the psycho-emotional status of a person was analyzed using the molecular genetic analysis. The study involved 1454 representatives of the Belarusian population. The genotypes of 167 employees of the special forces of the Ministry of Internal Affairs of the Republic of Belarus and 235 highly skilled athletes were studied as the groups that were supposedly more stress-resistant. The opposite group consisted of 534 patients of the Republican Scientific and Practical Center for Mental Health with personality disorders and deviant behavior. The population control group included 518 volunteers representing the population of Belarus without known pathologies. As a result of the psychological testing, the groups with low and high emotional stability were identified by the quartile method. Genetic testing of groups with 11 polymorphic variants of 5 genes of the dopaminergic system made it possible to identify informative genetic markers of a person’s psycho-emotional status. The most significant polymorphisms were rs4680 and rs165599 of the COMT catechol-O-methyltransferase gene, rs1611115 of the dopamine-metabolizing enzyme dopamine-β-hydroxylase gene DBH, and rs6275 of the type 2 dopamine receptor gene DRD2. The results obtained can be used for preventive diagnostics of disorders in the psycho-emotional sphere, as well as for the development of programs for correction of borderline states, deviant and delinquent behavior, as well as mental illness.Гены нейромедиаторных систем мозга играют значительную роль в формировании психологических свойств человека. Дофаминергическая система является одной из ведущих систем, оказывающих влияние на проявление индивидуальных психологических особенностей и развитие тревожно-депрессивных расстройств. Нами проанализирована ассоциация полиморфных вариантов генов дофаминергической системы с психоэмоциональным статусом человека. В исследовании приняли участие 1454 представителя белорусской популяции. В качестве групп предположительно более стрессоустойчивых исследованы генотипы 167 сотрудников спецподразделений Министерства внутренних дел Республики Беларусь и 235 высококвалифицированных спортсменов. Противоположную группу составили 534 пациента РНПЦ психического здоровья Министерства здравоохранения Республики Беларусь с личностными расстройствами и девиантным поведением. В группу популяционного контроля вошли 518 добровольцев без известных патологий. В результате проведенного психологического тестирования определены методом квартилей группы с низкой и высокой эмоциональной стабильностью. Молекулярно-генетическое тестирование групп по 11 полиморфным вариантам 5 генов дофаминергической системы позволило выявить информативные генетические маркеры психоэмоционального статуса человека. Наиболее значимыми оказались полиморфизмы rs4680 и rs165599 гена катехол-О-метилтрансферазы COMT, rs1611115 гена фермента метаболизма дофамина допамин-βгидроксилазы DBH и rs6275 гена дофаминовых рецепторов DRD2. Полученные результаты могут быть использованы для превентивной диагностики нарушений психоэмоциональной сферы, а также для разработки программ коррекции пограничных состояний, девиантного и делинквентного поведения, а также психических заболеваний.

Результаты фармакоэпидемиологического исследования эпилепсии в Белоруссии

the lack of proper information on the epidemiological characteristics of epilepsy results in significant shortcomings in available health care. This pharmacoepidemiological study was undertaken to improve the situation. Objective: to assess the prevalence profile and management of patients with epilepsy in Minsk based on out-patient visit data obtained in health centres subordinate to the Ministry of Health of the Republic of Belarus. Materials and methods: the epidemiological study was conducted in accordance with the ILAE ‘Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy’. Results: epilepsy incidence and prevalence were evaluated across Minsk gender- and age-based population groups. Aetiological and social aspects of epilepsy were reviewed. Out-patient visit data collected for the period from 2008 to 2012 revealed 705 patients with epilepsy. The overall epilepsy prevalence rate of the district varied from 165.2 per 100,000 population in 2008 to 275.5 per 100,000 population in 2012, while the incidence rate ranged from 36.9 per 100,000 population (in 2008) to 25.0 per 100,000 population (in 2012). The most frequently administered anti-epileptics included carbamazepine (52.9 % of patients) and valproates (31.0 % of subjects). The most commonly administered second-generation anti-epileptics were topiramate (7.1 % of patients) and lamotrigine (2.9 % of subjects). No anti-epileptics were used by 9.5 % of study subjects. Conclusions: the prevalence of epilepsy corresponds to the European Union prevalence rate. Proposals have been made concerning optimization of health care for patients with epilepsy. There is a need for large-scale pharmacoepidemiological and pharmacoeconomic studies.отсутствие должной информации об эпидемиологических характеристиках эпилепсии обусловливает существенные недостатки организации медицинской помощи. Для устранения этих факторов предпринято данное фармакоэпидемиологическое исследование. Цель: исследование профиля заболеваемости и ведения пациентов с эпилепсией в г. Минске по данным обращаемости за медицинской помощью в учреждения системы Минздрава Республики Беларусь. Материалы и методы: исследование эпидемиологии проводилось в соответствии с руководством по проведению эпидемиологических исследований эпилепсии (Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy) ILAE. Результаты: изучена заболеваемость эпилепсией и распространенность в гендерновозрастных группах населения г. Минска. Рассмотрены этиологические и социальные аспекты эпилепсии. По данным обращаемости в амбулаторно-поликлинические учреждения за период 2008-2012 гг., выявлено 705 пациентов с эпилепсией. Общая заболеваемость эпилепсией в районе составляла от 165,2 на 100 тыс. населения в 2008 г., до 275,5 – на 100 тыс. населения в 2012 г., первичная – от 36,9 на 100 тыс. населения (в 2008 г.), до 25,0 на 100 тыс. населения (в 2012 г.). Среди назначаемых противоэпилептических препаратов наиболее часто применялись карбамазепин (52,9% пациентов) и вальпроаты (31,0% пациентов). Из противоэпилептических препаратов II поколения назначались топирамат – 7,1% пациентов, и ламотриджин – 2,9% пациентов. При этом 9,5% пациентов не принимали противоэпилептических препаратов. Выводы: распространенность эпилепсии соответствует уровню распространенности в Евросоюзе. Предложены пути оптимизации оказания противоэпилептической помощи. Существует потребность в проведении масштабных фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований

Nonlinear gap junctions enable long-distance propagation of pulsating calcium waves in astrocyte networks

A new paradigm has recently emerged in brain science whereby communications between glial cells and neuron-glia interactions should be considered together with neurons and their networks to understand higher brain functions. In particular, astrocytes, the main type of glial cells in the cortex, have been shown to communicate with neurons and with each other. They are thought to form a gap-junction-coupled syncytium supporting cell-cell communication via propagating Ca2+ waves. An identified mode of propagation is based on cytoplasm-to-cytoplasm transport of inositol trisphosphate (IP3) through gap junctions that locally trigger Ca2+ pulses via IP3-dependent Ca2+-induced Ca2+ release. It is, however, currently unknown whether this intracellular route is able to support the propagation of long-distance regenerative Ca2+ waves or is restricted to short-distance signaling. Furthermore, the influence of the intracellular signaling dynamics on intercellular propagation remains to be understood. In this work, we propose a model of the gap-junctional route for intercellular Ca2+ wave propagation in astrocytes showing that: (1) long-distance regenerative signaling requires nonlinear coupling in the gap junctions, and (2) even with nonlinear gap junctions, long-distance regenerative signaling is favored when the internal Ca2+ dynamics implements frequency modulation-encoding oscillations with pulsating dynamics, while amplitude modulation-encoding dynamics tends to restrict the propagation range. As a result, spatially heterogeneous molecular properties and/or weak couplings are shown to give rise to rich spatiotemporal dynamics that support complex propagation behaviors. These results shed new light on the mechanisms implicated in the propagation of Ca2+ waves across astrocytes and precise the conditions under which glial cells may participate in information processing in the brain.Comment: Article: 30 pages, 7 figures. Supplementary Material: 11 pages, 6 figure

Эффективность терапии олокизумабом у пациентов с COVID-19 легкого или среднетяжелого течения с факторами риска прогрессии

The COronaVIrus Disease 2019 (COVID-19) is a common infectious disease characterized by hyperactivation of the immune response and the development of a “cytokine storm” upon progression. The aim of this study was to obtain additional information about the efficacy of the drug olokizumab in comparison with the Janus kinase inhibitor upadacitinib in real clinical practice in patients with mild to moderate COVID-19 and combined risk factors for disease progression. Methods. A single-center, non-interventional, prospective study was conducted in specialized day hospital patients (n = 125) who received therapy with olokizumab (n = 62) (64 mg once intravenously) and the Janus kinase inhibitor upadacitinib (n = 63) (orally, according to selected dosing regimen). The primary endpoint was the frequency of hospitalizations in the 24-hour hospital over the entire observation period. We also analyzed the frequencies of intensive care unit (ICU) transfer, prescription of respyratory therapy, use of “rescue” therapy (monoclonal antibodies/therapeutic proteins acting on interleukins (IL) and their receptors: IL-6 receptor inhibitors and Janus kinase inhibitors (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, etc.)), mortality, dynamics of laboratory and instrumental parameters, as well as frequency of negative and positive changes according to the clinical progression scale of the World Health Organization. Results. All study subjects showed rapid clinical improvement and recovery. Patients in both groups did not experience any negative clinical events, such as admission to a 24-hour hospital, prescription of respyratory therapy, use of “rescue” therapy, etc. Thus, the hyperinflammatory reaction and adverse clinical outcomes are effectively prevented by the timely use of both drugs. Those who received olokizumab had slightly higher levels of C-reactive protein (CRP) at baseline than those who received upadacitinib (p < 0.001). The median CRP value returned to normal on the 4th day in both groups. Patients treated with olokizumab showed a more pronounced change in CRP levels relative to baseline values. A similar trend was also established in body temperature. Conclusion. The study confirmed that early administration of olokizumab in patients with mild to moderate COVID-19 with several risk factors for the severe course is as effective a method of preemptive anti-inflammatory therapy as the use of Janus kinase inhibitors but more stronger suppression of markers and symptoms of intoxication.Новая коронавирусная инфекция является распространенным инфекционным заболеванием, прогрессирование которого характеризуется гиперактивацией иммунного ответа и развитием «цитокинового шторма». Целью исследования явилось получение дополнительных сведений об эффективности применения препарата олокизумаб по сравнению с использованием ингибитора янус-киназ – препарата упадацитиниб в условиях реальной клинической практики у пациентов с COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) легкого и среднетяжелого течения при наличии у них комбинированных факторов риска прогрессии заболевания. Материалы и методы. Проведено одноцентровое неинтервенционное проспективное исследование с участием пациентов специализированного дневного стационара (n = 125), которые получали терапию препаратом олокизумаб (n = 62) (64 мг однократно внутривенно) и ингибитором янус-киназ препаратом упадацитиниб (n = 63) (перорально в соответствии с выбранным режимом применения). В качестве первичной конечной точки оценивалась частота госпитализации пациентов в круглосуточный стационар за весь период наблюдения. Проанализированы также данные о частоте перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии, назначении респираторной терапии, применении терапии «спасения» препаратами моноклональных антител / терапевтических белков к интерлейкинам (IL) и их рецепторам (ингибиторы рецептора IL-6: тоцилизумаб, левилимаб, сарилумаб); ингибиторами IL-1 или его рецептора, а также ингибиторами янус-киназ (барицитиниб, тофацитиниб, упадацитиниб и т. п.), летальных исходах, динамике лабораторных и инструментальных показателей и частоте отрицательной и положительной динамики состояния по шкале клинического прогрессирования Всемирной организации здравоохранения. Результаты. У всех субъектов исследования отмечены быстрая положительная клиническая динамика и выздоровление. У пациентов обеих групп не выявлено негативных клинических событий, таких как госпитализация в круглосуточный стационар, назначение респираторной терапии, применение терапии «спасения» и т. п. Таким образом, при своевременном применении обоих препаратов эффективно предотвращается развитие реакции гипервоспаления и неблагоприятных клинических исходов. У получавших олокизумаб исходно наблюдался несколько более высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с таковым у получавших упадацитиниб (р < 0,001). У пациентов обеих групп медиана показателя СРБ нормализовалась уже на 4-й день. У пациентов, получавших олокизумаб, отмечено более выраженное изменение уровня СРБ относительно исходных значений. Также установлена аналогичная тенденция изменения температуры тела у пациентов. Заключение. По результатам исследования подтверждено, что раннее назначение олокизумаба у пациентов с COVID-19 легкого и среднетяжелого течения при наличии нескольких факторов риска развития тяжелого течения болезни является столь же эффективным методом упреждающей противовоспалительной терапии, что и применение ингибиторов янус-киназ, но с более мощным подавлением маркеров и признаков интоксикации

Эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR)

Levilimab is anti-interleukin-6 receptor (IL6R) monoclonal antibody. The article presents data obtained during 24 weeks of the SOLAR phase III study.Objective: to confirm efficacy and safety of levilimab in combination with methotrexate (MTX) in patients with methotrexate resistant active rheumatoid arthritis (RA).Patients and methods. 154 adult patients, aged ≥18 years with the diagnosis of RA (ACR/EULAR 2010) and confirmed disease activity at screening despite treatment with MTX for at least 12 weeks (in a stable dose 15-25 mg/week). Patients were randomized 2:1 in levilimab (162 mg once a week, subcutaneously) + MTX (n=102) or placebo + MTX (n=52) group.The hypothesis of superiority of levilimab over placebo was tested for two co-primary efficacy endpoints: proportion of subjects who achieved ACR20 at week 12 and proportion of subjects who achieved low disease activity (LDA) of RA (DAS28-CRP <3.2) at week 24. Safety was assessed through monitoring of adverse events (AEs).Results and discussion. Seventy (68.6%) subjects who received levilimab and 20 (38.5%) who received placebo achieved ACR20 response at week 12. Fifty three (52%) subjects who received levilimab and 3 (5,8%) subjects who received placebo achieved LDA at week 24. The most common adverse events (reported in ≥5% of subjects) in levilimab and placebo arms, respectively were (by decreasing frequency): blood c holesterol increase (24% vs 12%), alanine aminotransferase elevation (11% vs 8%), lymphocyte count decrease (9% vs 8%), blood total bilirubin increase (11% vs 0%), blood triglycerides increase (10% vs 2%), aspartate aminotransferase elevation (7% vs 4%), positive interferon-gamma release assay (IGRA) with M.tuberculosis antigen blood test (5% vs 6%), absolute neutrophil count decrease (8% vs 0%). No deaths were occurred.Conclusion. The study confirmed superior efficacy of levilimab + MTX over placebo + MTX in subjects with MTX resistant active RA. Levilimab showed favorable safety profile and low immunogenicity. No new important safety risks were detected.Левилимаб – моноклональное антитело к рецептору интерлейкина 6. В статье приведены данные, полученные в ходе 24 нед исследования III фазы SOLAR.Цель исследования – подтвердить эффективность и безопасность левилимаба в комбинации с метотрексатом (МТ) у пациентов с активным ревматоидным артритом (РА), устойчивым к монотерапии МТ.Пациенты и методы. Рандомизировано 154 пациента в возрасте 18 лет и старше с установленным диагнозом РА (критерии ACR/EULAR, 2010) и подтвержденной активностью заболевания, несмотря на терапию МТ (в стабильной дозе 15–25 мг/нед) в течение ≥12 нед. Рандомизация проводилась в соотношении 2:1 в группу левилимаба (162 мг, 1 раз в неделю, подкожно) в комбинации с МТ (n=102) или плацебо в комбинации с МТ (n=52).Превосходство левилимаба над плацебо было оценено по двум ко-первичным конечным точкам: доля пациентов, достигших 20% улучшения в течении РА в соответствии с ACR20 на 12-й неделе исследования; доля пациентов с низкой активностью РА (DAS28-СРБ <3,2) на 24-й неделе. Безопасность лечения левилимабом в сочетании с МТ оценивалась на основании мониторинга нежелательных явлений (НЯ).Результаты и обсуждение. На 12-й неделе терапии ACR20 достигли 70 (68,6%) и 20 (38,5%) пациентов группы левилимаба и группы плацебо соответственно. Низкая активность РА на 24-й неделе исследования выявлена у 53 (52%) пациентов, получавших левилимаб в сочетании с МТ, и у 3 (5,8%) пациентов группы плацебо. Среди наиболее частых (развившихся у ≥5% пациентов) НЯ в группах левилимаба и плацебо соответственно были зарегистрированы (в порядке убывания частоты) следующие отклонения в показателях крови: повышение уровня холестерина (24 и 12%), повышение активности аланинаминотрансферазы (11 и 8%), снижение числа лимфоцитов (9 и 8%), повышение уровня общего билирубина (11 и 0%), повышение уровня триглицеридов (10 и 2%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (7 и 4%), положительный тест высвобождения интерферона гамма с антигеном M. tuberculosis (5 и 6%) и снижение абсолютного числа нейтрофилов (8 и 0%). Летальных исходов не было.Заключение. Результаты исследования подтвердили, что у пациентов с РА, устойчивых к монотерапии МТ, левилимаб в комбинации с МТ превосходит по эффективности плацебо с МТ. Левилимаб продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и низкую иммуногенность. Не выявлено новых важных рисков, связанных с безопасностью

Astrocyte networks and intercellular calcium propagation

International audienceAstrocytes organize in complex networks through connections by gap junction channels that are regulated by extra-and intracellular signals. Calcium signals generated in individual cells, can propagate across these networks in the form of intercellular calcium waves, mediated by diffusion of second messengers molecules such as inositol 1,4,5-trisphosphate. The mechanisms underpinning the large variety of spatiotemporal patterns of propagation of astrocytic calcium waves however remain a matter of investigation. In the last decade, awareness has grown on the morphological diversity of astrocytes as well as their connections in networks, which seem dependent on the brain area, developmental stage, and the ultra-structure of the associated neuropile. It is speculated that this diversity underpins an equal functional variety but the current experimental techniques are limited in supporting this hypothesis because they do not allow to resolve the exact connectivity of astrocyte networks in the brain. With this aim we present a general framework to model intercellular calcium wave propagation in astrocyte networks and use it to specifically investigate how different network topologies could influence shape, frequency and propagation of these waves

Medico-social aspects of injecting drug use by patients with HIV infection

HIV infection, мedico-social, aspect

STUDY OF THE INCIDENCE AND PREVALENCE OF EPILEPSY IN MINSK

Abstract: epidemiological study of epilepsywas carried out in Minsk. Aim: study of the incidence and prevalence of epilepsy in the gender-age population groups in Minsk. Materials and Methods: A retrospective study was carried out by assessing the medical data of the outpatient case report forms of patients with epilepsy who were seeking medical aid during the period 2008-2012. Results: Overall incidence of epilepsy ranged from 165.2 per 100,000 population in 2008 to 275.5 per 100,000 population in 2012; incidence of primary epilepsy ranged from 36.9 per 100,000 population in 2008 to 25.0 per 100,000 population in 2012. The prevalence of epilepsy was 6.06 per 1000 population. Etiological factors that increase the risk of developing epilepsy were head injuries (28.6%), neuroinfection (13.3%), chronic alcoholism (10.0%), vascular diseases of the brain (6.7%), perinatal pathology (5 , 2%), brain tumor (2.9%). In 33.3% of patients the cause of the disease has not been established. Conclusions: the prevalence of epilepsy in Minsk is comparable with the prevalence level in the European developed countries. It seems appropriate to create a unified electronic database of patients with epilepsy and continue studies targeted on finding ways for solving medical and social problems in the Republic of Belarus

EPIDEMIOLOGIC RESEARCH ON EPILEPSY IN MINSK

the lack of proper information on the epidemiological characteristics of epilepsy results in significant shortcomings in available health care. This pharmacoepidemiological study was undertaken to improve the situation. Objective: to assess the prevalence profile and management of patients with epilepsy in Minsk based on out-patient visit data obtained in health centres subordinate to the Ministry of Health of the Republic of Belarus. Materials and methods: the epidemiological study was conducted in accordance with the ILAE ‘Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy’. Results: epilepsy incidence and prevalence were evaluated across Minsk gender- and age-based population groups. Aetiological and social aspects of epilepsy were reviewed. Out-patient visit data collected for the period from 2008 to 2012 revealed 705 patients with epilepsy. The overall epilepsy prevalence rate of the district varied from 165.2 per 100,000 population in 2008 to 275.5 per 100,000 population in 2012, while the incidence rate ranged from 36.9 per 100,000 population (in 2008) to 25.0 per 100,000 population (in 2012). The most frequently administered anti-epileptics included carbamazepine (52.9 % of patients) and valproates (31.0 % of subjects). The most commonly administered second-generation anti-epileptics were topiramate (7.1 % of patients) and lamotrigine (2.9 % of subjects). No anti-epileptics were used by 9.5 % of study subjects. Conclusions: the prevalence of epilepsy corresponds to the European Union prevalence rate. Proposals have been made concerning optimization of health care for patients with epilepsy. There is a need for large-scale pharmacoepidemiological and pharmacoeconomic studies