Sex- and Diet-Specific Changes of Imprinted Gene Expression and DNA Methylation in Mouse Placenta under a High-Fat Diet

Changes in imprinted gene dosage in the placenta may compromise the prenatal control of nutritional resources. Indeed monoallelic behaviour and sensitivity to changes in regional epigenetic state render imprinted genes both vulnerable and adaptable

Caractérisation multiomique de trois hémopathies malignes distinctes chez un même patient:un cas unique révélant une origine clonale commune à partir des cellules souches hématopoïétiques:Thèse présentée pour le diplôme d'État de docteur en médecine, Dipl

Médecine (anatomie et cytologie pathologiques)Un homme de 62 ans a presente une tamponnade cardiaque comme manifestation initiale d'un lymphome T anaplasique à grande cellules ALK- (ALCL). L'exerese d'un ganglion lymphatique a revele la presence concomitante d'un lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) et d'une leucemie aigue myeloïde à differenciation monoblastique (AML). La recherche des variants presents dans la moelle osseuse non neoplasique et dans les cellules souches hematopoïetiques (CSH) a montre 2 mutations somatiques de TET2 partagees par les differentes echantillons, prouvant une origine clonale. Une evolution divergente s'est effectuee par la presence de variants secondaires et specifiques à chacune des neoplasies. La transcriptomique a revele l'existence de signatures specifiques mettant en evidence les voies de "homing cellulaire", ainsi que les voies NFkB et JAK/STAT. Ce cas est le seul rapporte documentant la coexistence d'un lymphome B, d'un lymphome T et d'une leucemie aigue myeloïde chez un même patient.We report the case of 62 yo man who presented with cardiac tamponade as first manifestation of an ALK negative anaplastic large T-cell lymphoma (ALCL). A lymph node biopsy revealed concomitant diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and acute myeloid leukemia with monoblastic diferentiation (AML). Multiomics analysis of each component and evaluation for mutation of non-neoplastic bone marrow (BM) and hematopoietic stem cells (HSC) was performed. 2 somatic TET2 gene mutations were shared between the 3 neoplasms and HSC and non-neoplastic BM as a proof of their common clonal origin. Divergent molecular evolution, with secondary hits particular to each neoplam were observed. Transcriptomics revealed importance of integrins and chemokines regulation associated with NFkB and JAK/STAT signaling pathways as distinct gene signatures for each neoplasm. The case is the only reported to date which documents co-existence of B-, T-cell lymphoma and myeloid leukemia in a single specimenThèses et écrits académique

Intrauterine growth restriction and vulnerability to the metabolic syndrome : research of placental markers by proteomic analysis in rats and experimental and clinical evaluation

De nombreuses données indiquent qu’un petit poids à la naissance, résultant en partie d’une sous-nutrition materno-fœtale, est associé à une augmentation de la morbidité et de la mortalité durant la période néonatale, et conduit également à un risque accru de développer à l'âge adulte un syndrome métabolique (diabète de type 2, obésité, hypertension artérielle et dyslipidémie). Les mécanismes de cette programmation prénatale sont encore mal connus et impliqueraient plusieurs molécules et systèmes physiologiques distincts. De nombreuses études suggèrent que le placenta serait impliqué dans la programmations de ces pathologies métaboliques. En effet, celui-ci constitue un organe de communication entre la mère et son fœtus et participe à la régulation de l'homéostasie fœtale. En raison de la proportion croissante de femmes présentant des troubles de la nutrition durant la grossesse et en lien avec leurs répercussions potentielles chez la descendance, il est nécessaire de mieux comprendre les interactions entre l’alimentation maternelle et l’unité fœto-placentaire et d’identifier les mécanismes impliqués dans les altérations de la croissance fœtale. En conséquent, le placenta constitue un organe de choix pour étudier les interactions entre l’alimentation maternelle et le fœtus au cours de la grossesse. Durant cette thèse, nous avons tenté d’identifier de nouvelles voies moléculaires placentaires impliquées dans le contrôle de la croissance fœtale chez le rat, puis d'étudié l'expression de ces facteurs dans des placentas humains provenant de grossesses impliquant des anomalies de la croissance fœtale. Comme la malnutrition maternelle constitue une part importante dans l'étiologie de la restriction de croissance intra-utérine (RCIU), nous avons utilisé un modèle expérimental effectué chez le rat, qui consiste en une réduction (de 50% à 70%) de la ration alimentaire quotidienne maternelle durant la gestation. Ces régimes conduisent à des troubles de la croissance de l'unité fœto-placentaire révélés par des réductions drastiques du poids du placenta et des poids de naissance à terme. Afin d'identifier de nouvelles voies placentaires impliquées dans RCIU, nous avons utilisé deux méthodologies différentes: une approche protéomique et une évaluation de deux protéines récemment caractérisées.Premièrement, nous avons étudié le protéome placentaire chez le rat RCIU provenant de mères dénutris par une analyse protéomique (2D-PAGE et spectrométrie de masse). Cette stratégie nous a permis de découvrir de nouvelles voies modulées par le RCIU et, étonnamment, des modulations importantes ont été observées pour plusieurs protéines mitochondriales, suggérant un effet ciblé de la dénutrition sur ces organites. Par la suite, en utilisant diverses techniques d'analyses moléculaires, protéomiques et fonctionnelles, nous avons montré que ces organites élaborent une réponse adaptative à la restriction alimentaire maternelle qui pourrait avoir des conséquences sur la régulation de la croissance fœtale. Deuxièmement, nous avons étudié deux autres protéines atypiques: le brain-derived neurotrophic factor et l'hormone apéline. Nos résultats suggèrent que ces deux facteurs pourraient être impliqués, au niveau placentaire, dans le contrôle de la croissance fœtale à la fois chez le rat et chez l'homme. En conclusion, comme les techniques cliniques actuelles ne permettent pas de diagnostiquer avec précision un RCIU, nos résultats pourraient permettre une meilleure compréhension de la physiopathologie placentaire et permettre de développer de nouveaux marqueurs de diagnostique et/ou de traitement dans le but d'améliorer la croissance placentaire et fœtale en conditions pathologiques.Growing evidences indicate that a small birthweight, resulting from maternal malnutrition or others prenatal alterations, is associated with an increased neonatal morbidity and mortality and may lead to higher propensity to develop a metabolic syndrome (including type 2 diabetes, obesity, hypertension and dyslipidemia) in adulthood. However, the physiopathological mechanisms acting in utero on the programming of the offspring's metabolic profile remain confused and may implicate numerous molecules and physiological systems. Several data suggest that the placental alterations may have long-lasting consequences and could thus contribute to the programming of adult metabolic diseases. The placenta is the primary means of communication and nutrient delivery to the fetus and is also involved in fetal homeostasis. Thus, the placenta may constitute an appropriate organ for investigating how differences in maternal food consumption are sensed by the fetus along the pregnancy. Because of the increasing proportion of women eating inadequately during pregnancy and because such nutritional disturbances may have huge repercussions on adult health of the offspring, we urgently have to better understand how the placenta elaborates adaptive responses to maternal food intake modulations. My PhD aimed at identifying new placental pathways implicated in fetal growth restriction in rat, and investigated in human placental samples, the expression of these factors in pregnancies with fetal growth disturbances.As maternal malnutrition constitutes an important part in the etiology of intrauterine growth restriction (IUGR), we used an experimental model performed in rats which consists of a reduction (from 50% to 70%) of the daily maternal food intake during the gestation. These regimens lead to profound growth disturbances of the feto-placental unit revealed by drastic reductions of both placental and birth weights at term. To identify new placental pathways implicated in IUGR, we have used two different strategies: a proteomic approach and the evaluation of two proteins recently characterized in the placenta.First, we investigated the placental proteome in IUGR rats from undernourished mothers using 2D-PAGE electrophoresis and mass spectrometry identification. This strategy allowed the discovery of new pathways modulated by IUGR. Surprisingly, major modulations were observed for several proteins localized in mitochondria, suggesting specific effects of maternal undernutrition on these organelles. Thereafter, using multiple molecular, proteomic and functional analyses, we have shown that these organelles develop adaptive responses to maternal nutrient restriction that may have functional consequences on the regulation of the fetal growth. Secondly, we studied two others atypical proteins: the brain-derived neurotrophic factor and the hormone apelin. Our findings suggest that both of these factors may be implicated in the control of fetal growth at the placental level in rat and putatively in human. As actual clinical methods do not permit to diagnose precisely fetal growth disturbances, our results may permit to better understand the placental physiological pathways implicated during these pathologies and could lead to the development of markers and/or treatments in order to improve both placental functions and fetal growth

Retard de croissance intra-utérin et vulnérabilité au syndrome métabolique : recherche de marqueurs placentaires dans un modèle de dénutrition maternelle prénatale et chez l'Homme

Growing evidences indicate that a small birthweight, resulting from maternal malnutrition or others prenatal alterations, is associated with an increased neonatal morbidity and mortality and may lead to higher propensity to develop a metabolic syndrome (including type 2 diabetes, obesity, hypertension and dyslipidemia) in adulthood. However, the physiopathological mechanisms acting in utero on the programming of the offspring's metabolic profile remain confused and may implicate numerous molecules and physiological systems. Several data suggest that the placental alterations may have long-lasting consequences and could thus contribute to the programming of adult metabolic diseases. The placenta is the primary means of communication and nutrient delivery to the fetus and is also involved in fetal homeostasis. Thus, the placenta may constitute an appropriate organ for investigating how differences in maternal food consumption are sensed by the fetus along the pregnancy. Because of the increasing proportion of women eating inadequately during pregnancy and because such nutritional disturbances may have huge repercussions on adult health of the offspring, we urgently have to better understand how the placenta elaborates adaptive responses to maternal food intake modulations. My PhD aimed at identifying new placental pathways implicated in fetal growth restriction in rat, and investigated in human placental samples, the expression of these factors in pregnancies with fetal growth disturbances.As maternal malnutrition constitutes an important part in the etiology of intrauterine growth restriction (IUGR), we used an experimental model performed in rats which consists of a reduction (from 50% to 70%) of the daily maternal food intake during the gestation. These regimens lead to profound growth disturbances of the feto-placental unit revealed by drastic reductions of both placental and birth weights at term. To identify new placental pathways implicated in IUGR, we have used two different strategies: a proteomic approach and the evaluation of two proteins recently characterized in the placenta.First, we investigated the placental proteome in IUGR rats from undernourished mothers using 2D-PAGE electrophoresis and mass spectrometry identification. This strategy allowed the discovery of new pathways modulated by IUGR. Surprisingly, major modulations were observed for several proteins localized in mitochondria, suggesting specific effects of maternal undernutrition on these organelles. Thereafter, using multiple molecular, proteomic and functional analyses, we have shown that these organelles develop adaptive responses to maternal nutrient restriction that may have functional consequences on the regulation of the fetal growth. Secondly, we studied two others atypical proteins: the brain-derived neurotrophic factor and the hormone apelin. Our findings suggest that both of these factors may be implicated in the control of fetal growth at the placental level in rat and putatively in human. As actual clinical methods do not permit to diagnose precisely fetal growth disturbances, our results may permit to better understand the placental physiological pathways implicated during these pathologies and could lead to the development of markers and/or treatments in order to improve both placental functions and fetal growth.De nombreuses données indiquent qu’un petit poids à la naissance, résultant en partie d’une sous-nutrition materno-fœtale, est associé à une augmentation de la morbidité et de la mortalité durant la période néonatale, et conduit également à un risque accru de développer à l'âge adulte un syndrome métabolique (diabète de type 2, obésité, hypertension artérielle et dyslipidémie). Les mécanismes de cette programmation prénatale sont encore mal connus et impliqueraient plusieurs molécules et systèmes physiologiques distincts. De nombreuses études suggèrent que le placenta serait impliqué dans la programmations de ces pathologies métaboliques. En effet, celui-ci constitue un organe de communication entre la mère et son fœtus et participe à la régulation de l'homéostasie fœtale. En raison de la proportion croissante de femmes présentant des troubles de la nutrition durant la grossesse et en lien avec leurs répercussions potentielles chez la descendance, il est nécessaire de mieux comprendre les interactions entre l’alimentation maternelle et l’unité fœto-placentaire et d’identifier les mécanismes impliqués dans les altérations de la croissance fœtale. En conséquent, le placenta constitue un organe de choix pour étudier les interactions entre l’alimentation maternelle et le fœtus au cours de la grossesse. Durant cette thèse, nous avons tenté d’identifier de nouvelles voies moléculaires placentaires impliquées dans le contrôle de la croissance fœtale chez le rat, puis d'étudié l'expression de ces facteurs dans des placentas humains provenant de grossesses impliquant des anomalies de la croissance fœtale. Comme la malnutrition maternelle constitue une part importante dans l'étiologie de la restriction de croissance intra-utérine (RCIU), nous avons utilisé un modèle expérimental effectué chez le rat, qui consiste en une réduction (de 50% à 70%) de la ration alimentaire quotidienne maternelle durant la gestation. Ces régimes conduisent à des troubles de la croissance de l'unité fœto-placentaire révélés par des réductions drastiques du poids du placenta et des poids de naissance à terme. Afin d'identifier de nouvelles voies placentaires impliquées dans RCIU, nous avons utilisé deux méthodologies différentes: une approche protéomique et une évaluation de deux protéines récemment caractérisées.Premièrement, nous avons étudié le protéome placentaire chez le rat RCIU provenant de mères dénutris par une analyse protéomique (2D-PAGE et spectrométrie de masse). Cette stratégie nous a permis de découvrir de nouvelles voies modulées par le RCIU et, étonnamment, des modulations importantes ont été observées pour plusieurs protéines mitochondriales, suggérant un effet ciblé de la dénutrition sur ces organites. Par la suite, en utilisant diverses techniques d'analyses moléculaires, protéomiques et fonctionnelles, nous avons montré que ces organites élaborent une réponse adaptative à la restriction alimentaire maternelle qui pourrait avoir des conséquences sur la régulation de la croissance fœtale. Deuxièmement, nous avons étudié deux autres protéines atypiques: le brain-derived neurotrophic factor et l'hormone apéline. Nos résultats suggèrent que ces deux facteurs pourraient être impliqués, au niveau placentaire, dans le contrôle de la croissance fœtale à la fois chez le rat et chez l'homme. En conclusion, comme les techniques cliniques actuelles ne permettent pas de diagnostiquer avec précision un RCIU, nos résultats pourraient permettre une meilleure compréhension de la physiopathologie placentaire et permettre de développer de nouveaux marqueurs de diagnostique et/ou de traitement dans le but d'améliorer la croissance placentaire et fœtale en conditions pathologiques

Corans et livres islamiques

International audienc

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