Btla signaling in conventional and regulatory lymphocytes coordinately tempers humoral immunity in the intestinal mucosa

The Btla inhibitory receptor limits innate and adaptive immune responses, both preventing the development of autoimmune disease and restraining anti-viral and anti-tumor responses. It remains unclear how the functions of Btla in diverse lymphocytes contribute to immunoregulation. Here, we show that Btla inhibits activation of genes regulating metabolism and cytokine signaling, including Il6 and Hif1a, indicating a regulatory role in humoral immunity. Within mucosal Peyer\u27s patches, we find T-cell-expressed Btla-regulated Tfh cells, while Btla in T or B cells regulates GC B cell numbers. Treg-expressed Btla is required for cell-intrinsic Treg homeostasis that subsequently controls GC B cells. Loss of Btla in lymphocytes results in increased IgA bound to intestinal bacteria, correlating with altered microbial homeostasis and elevations in commensal and pathogenic bacteria. Together our studies provide important insights into how Btla functions as a checkpoint in diverse conventional and regulatory lymphocyte subsets to influence systemic immune responses

Foxo3 controls CD4 T cell differentiation and suscptibility of autoimmunity

Le facteur de transcription Foxo3 régule la progression du cycle cellulaire, la survie cellulaire ou encore la réparation de l'ADN. En plus de ses fonctions de gène suppresseur de tumeur, de nombreuses études ont montré le rôle crucial de Foxo3 dans les cellules du système immunitaire en particulier les cellules dendritiques ou encore les LT CD8+ dans un contexte d'infection virale. Cependant, le rôle de Foxo3 dans les LT CD4+ n'est pas encore bien connu. Ainsi, mon projet de thèse s'est intéressé à analyser le rôle de Foxo3 dans le compartiment T CD4+ dans un modèle animal d'auto-immunité. Mes résultats de Thèse montrent que le niveau d'expression de Foxo3 dans les LT CD4+ est dépendant de la force du signal reçu par le récepteur T. De plus, suite à l'activation des LT CD4+ in vitro, nous avons montré que les LT CD4+ déficients pour Foxo3 présentent un défaut de production d'IFN-? et de GM-CSF. La dissection des mécanismes moléculaires impliqués nous a permis d'identifier une nouvelle cible transcriptionnelle directe de Foxo3, le facteur de transcription Eomes, connu comme étant impliqué dans la production d'IFN-? par les LT CD8+ et identifié comme un gène de susceptibilité à la sclérose en plaques. Afin d'étudier le rôle de Foxo3 dans l'auto-immunité nous avons utilisé le modèle murin de sclérose en plaque, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale ou EAE. Nous avons observé que les souris déficientes pour Foxo3 développent une EAE significativement moins sévère que les souris contrôles et que cette diminution de sévérité est associée à un défaut de production d'IFN-? et de GM-CSF par les LT CD4+. Ainsi ces résultats montrent pour la première fois que Foxo3 joue un rôle crucial dans le compartiment T CD4+ et révèlent le rôle essentiel de l'axe Foxo3-Eomes dans la différentiation des LT CD4+ effecteurs et dans la susceptibilité à l'inflammation du système nerveux central.Foxo3 transcription factor regulates cell cycle progression, survival and DNA repair pathways. In addition to its role as a tumor suppressor gene, studies have established the crucial role of Foxo3 in immune cells, notably in dendritic cells and CD8+ T cells in the context of a viral infection. However, the role of Foxo3 in CD4+ T cell function is still unknown. My PhD project was therefore to address the role of Foxo3 in CD4+ T cell biology and its role in the pathophysiology of autoimmunity. Results obtained during my PhD showed that Foxo3 expression level in CD4+ T cells is dynamically controlled by T-cell receptor signaling strength and that, after in vitro stimulation, Foxo3-deficient CD4+ T cells exhibited decreased secretion of IFN-? and GM-CSF. By dissecting the underlying molecular mechanisms, we have identified a new direct target gene of Foxo3, the transcription factor Eomes, known to be involved in IFN-? production by CD8+ T cells and as a susceptibility gene for multiple sclerosis. This led us to hypothesize that Foxo3 could be involved in the susceptibility to central nervous system inflammation. To test this hypothesis, we used the well-established animal model of multiple sclerosis, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). We showed that Foxo3 deficiency is associated with decreased susceptibility to EAE and that Foxo3-deficient CD4+ T cells fail to differentiate into pathogenic IFN-?? and GM-CSF+ producing cells. Collectively, this study is the first to demonstrate the highly specialize function of Foxo3 in effector CD4+ T cells and reveals the essential role of the Foxo3-Eomes axis in CD4+ T cell commitment and susceptibility to central nervous system inflammation

Rôle du facteur de transcription Foxo3 dans la différenciation des LT CD4+ et la susceptibilité à l'auto-immunité

Le facteur de transcription Foxo3 régule la progression du cycle cellulaire, la survie cellulaire ou encore la réparation de l'ADN. En plus de ses fonctions de gène suppresseur de tumeur, de nombreuses études ont montré le rôle crucial de Foxo3 dans les cellules du système immunitaire en particulier les cellules dendritiques ou encore les LT CD8+ dans un contexte d'infection virale. Cependant, le rôle de Foxo3 dans les LT CD4+ n'est pas encore bien connu. Ainsi, mon projet de thèse s'est intéressé à analyser le rôle de Foxo3 dans le compartiment T CD4+ dans un modèle animal d'auto-immunité. Mes résultats de Thèse montrent que le niveau d'expression de Foxo3 dans les LT CD4+ est dépendant de la force du signal reçu par le récepteur T. De plus, suite à l'activation des LT CD4+ in vitro, nous avons montré que les LT CD4+ déficients pour Foxo3 présentent un défaut de production d'IFN-? et de GM-CSF. La dissection des mécanismes moléculaires impliqués nous a permis d'identifier une nouvelle cible transcriptionnelle directe de Foxo3, le facteur de transcription Eomes, connu comme étant impliqué dans la production d'IFN-? par les LT CD8+ et identifié comme un gène de susceptibilité à la sclérose en plaques. Afin d'étudier le rôle de Foxo3 dans l'auto-immunité nous avons utilisé le modèle murin de sclérose en plaque, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale ou EAE. Nous avons observé que les souris déficientes pour Foxo3 développent une EAE significativement moins sévère que les souris contrôles et que cette diminution de sévérité est associée à un défaut de production d'IFN-? et de GM-CSF par les LT CD4+. Ainsi ces résultats montrent pour la première fois que Foxo3 joue un rôle crucial dans le compartiment T CD4+ et révèlent le rôle essentiel de l'axe Foxo3-Eomes dans la différentiation des LT CD4+ effecteurs et dans la susceptibilité à l'inflammation du système nerveux central.Foxo3 transcription factor regulates cell cycle progression, survival and DNA repair pathways. In addition to its role as a tumor suppressor gene, studies have established the crucial role of Foxo3 in immune cells, notably in dendritic cells and CD8+ T cells in the context of a viral infection. However, the role of Foxo3 in CD4+ T cell function is still unknown. My PhD project was therefore to address the role of Foxo3 in CD4+ T cell biology and its role in the pathophysiology of autoimmunity. Results obtained during my PhD showed that Foxo3 expression level in CD4+ T cells is dynamically controlled by T-cell receptor signaling strength and that, after in vitro stimulation, Foxo3-deficient CD4+ T cells exhibited decreased secretion of IFN-? and GM-CSF. By dissecting the underlying molecular mechanisms, we have identified a new direct target gene of Foxo3, the transcription factor Eomes, known to be involved in IFN-? production by CD8+ T cells and as a susceptibility gene for multiple sclerosis. This led us to hypothesize that Foxo3 could be involved in the susceptibility to central nervous system inflammation. To test this hypothesis, we used the well-established animal model of multiple sclerosis, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). We showed that Foxo3 deficiency is associated with decreased susceptibility to EAE and that Foxo3-deficient CD4+ T cells fail to differentiate into pathogenic IFN-?? and GM-CSF+ producing cells. Collectively, this study is the first to demonstrate the highly specialize function of Foxo3 in effector CD4+ T cells and reveals the essential role of the Foxo3-Eomes axis in CD4+ T cell commitment and susceptibility to central nervous system inflammation

Foxo3 Transcription Factor Drives Pathogenic T Helper 1 Differentiation by Inducing the Expression of Eomes.

The transcription factor Foxo3 plays a crucial role in myeloid cell function but its role in lymphoid cells remains poorly defined. Here, we have shown that Foxo3 expression was increased after T cell receptor engagement and played a specific role in the polarization of CD4+ T cells toward pathogenic T helper 1 (Th1) cells producing interferon-γ (IFN-γ) and granulocyte monocyte colony stimulating factor (GM-CSF). Consequently, Foxo3-deficient mice exhibited reduced susceptibility to experimental autoimmune encephalomyelitis. At the molecular level, we identified Eomes as a direct target gene for Foxo3 in CD4+ T cells and we have shown that lentiviral-based overexpression of Eomes in Foxo3-deficient CD4+ T cells restored both IFN-γ and GM-CSF production. Thus, the Foxo3-Eomes pathway is central to achieve the complete specialized gene program required for pathogenic Th1 cell differentiation and development of neuroinflammation

Foxo3 transcription factor drives pathogenic T helper 1 differentiation by inducing the expression of eomes

International audienceThe transcription factor Foxo3 plays a crucial role in myeloid cell function but its role in lymphoid cells remains poorly defined. Here, we have shown that Foxo3 expression was increased after T cell receptor engagement and played a specific role in the polarization of CD4(+) T cells toward pathogenic T helper 1 (Th1) cells producing interferon-gamma (IFN-gamma) and granulocyte monocyte colony stimulating factor (GMCSF). Consequently, Foxo3-deficient mice exhibited reduced susceptibility to experimental autoimmune encephalomyelitis. At the molecular level, we identified Eomes as a direct target gene for Foxo3 in CD4(+) T cells and we have shown that lentiviral-based overexpression of Eomes in Foxo3-deficient CD4(+) T cells restored both IFN-gamma and GM-CSF production. Thus, the Foxo3-Eomes pathway is central to achieve the complete specialized gene program required for pathogenic Th1 cell differentiation and development of neuroinflammation