Histone deacetylase (HDAC) inhibitors and FBXL20 in breast cancer

Research performed over the last decade has highlighted the role of HDAC inhibitors (HDACis) as modulators of transcriptional activity and as a potential new class of therapeutic agents against many types of malignacies including breast cancer. These drugs inhibit histone deacetylases, leading to derepression of transcription of various genes that are important for cell cycle arrest and cell death. Trichostatin A (TSA) is one of the best established HDAC inhibitors and has been shown to exhibit potent differentiating and anti-proliferative properties. My data demonstrated that treatment of the MCF-7 breast cancer cell line with TSA causes G2/M phase cell cycle arrest. I characterised the novel F-Box protein called FBXL20 and identified it as a direct target of TSA. This protein is part of a novel E3 ligase complex as it binds Skpl, CUL-I and ROC-I and forms a classical SCF complex that is responsible for ubiquitination and targeting proteins for degradation by the 26S proteasome. I further studied the differences between FBXL20 in human cells and its isoform in rat cells. My data showed that FBXL20 is localised in the cytoplasm, concentrated around the nucleus and plays a role in the TSA-induced effects in MCF-7 cells, through regulating the pro-apoptotic protein Bim. Silencing FBXL20 abolished the G2/M arrest caused by TSA treatment. Although FBXL20 is a similar protein to Skp2 they are regulated by different proteins and exert different functions. These findings provide novel data to demonstrate that known and novel HDACis induce G2/M arrest followed by cell death and that this arrest is dependent on the novel FBXL20 protein in breast cancer cells. Using these newly defined properties of HDACis, I screened a panel of potential HDACis and identified at least one to be more potent than SAHA, which is currently used in the clinical setting and showed that it is able to inhibit proliferation, cause cell cycle arrest and cell death of breast cancer cells.Imperial Users onl

SEM-EDX study of bentonite alteration under the influence of cement alkaline solutions

Bentonite is a key barrier for the isolation of high-level radioactive waste within Deep Geological Repository. However, bentonite may be altered by contact with cementitious materials and their alkaline pore fluids. This study offers an extensive morphological and semi-quantitative characterization of the bentonite surface exposed to three types of alkaline pore fluids released by different cement-based materials. The bentonite surfaces were studied using a thorough scanning electron microscopy exploration and analysed using an energy-dispersive ꭕ-ray detector (SEM-EDX). In addition, statistical, element mappings, ꭕ-ray diffraction and infrared spectroscopy analyses were performed. The aim was to have a picture of the morphological and chemical alterations of bentonite at very early stages in accordance with the integrated approach necessary to address bentonite stability in the long-term. As a consequence of the reactivity, two types of morphologies stood out in the matrix of bentonite: platelets and coatings-like crusts characterized by their high Mg and Ca content. These alterations presented a different scope depending on the type of alkaline pore solution involved and suggested the precipitation of authigenic magnesium silicate hydrates (M-S-H) and/or trioctahedral clay minerals and Ca‑carbonates. The knowledge of the performance of bentonite subjected to these alkaline solutions can help in the evaluation of the most suitable cement-based materials to be used next to bentoniteThe experimental work was supported by funding from the European Union‘s Horizon 2020 Research and Training programme from EURATOM [H2020-NFRP 2014, 2015] under grant agreement n◦662147; CEBAM

Mapping the role of patient and public involvement during the different stages of healthcare innovation: A scoping review

Background Patient and public involvement (PPI) has become increasingly important in the development, delivery and improvement of healthcare. PPI is used in healthcare innovation; yet, how it is used has been under-reported. The aim of this scoping review is to identify and map the current available empirical evidence on the role of PPI during different stages of healthcare innovation. Methods The scoping review was conducted in accordance with PRISMAScR and included any study published in a peer-reviewed journal between 2004 and 2021 that reported on PPI in healthcare innovation within any healthcare setting or context in any country. The following databases were searched: Medline, EMBASE, CINAHL, PsycInfo, HMIC and Google Scholar. We included any study type, including quantitative, qualitative and mixed-method studies. We excluded theoretical frameworks, conceptual, scientific or grey literature as well as discussion and opinion papers. Results Of the 87 included studies, 81 (93%) focused on or were conducted by authors in developed countries. A wide range of conditions were considered, with more studies focusing on mental health (n = 18, 21%) and cancer care (n = 8, 9%). The vast majority of the studies focused on process and service innovations (n = 62, 71%). Seven studies focused on technological and clinical innovations (8%), while 12 looked at both technological and service innovations (14%). Only five studies examined systems innovation (5%) and one study looked across all types of innovations (1%). PPI is more common in the earlier stages of innovation, particularly problem identification and invention, in comparison to adoption and diffusion. Conclusion Healthcare innovation tends to be a lengthy process. Yet, our study highlights that PPI is more common across earlier stages of innovation and focuses mostly on service innovation. Stronger PPI in later stages could support the adoption and diffusion of innovation

Genome-Wide Association Study in BRCA1 Mutation Carriers Identifies Novel Loci Associated with Breast and Ovarian Cancer Risk

BRCA1-associated breast and ovarian cancer risks can be modified by common genetic variants. To identify further cancer risk-modifying loci, we performed a multi-stage GWAS of 11,705 BRCA1 carriers (of whom 5,920 were diagnosed with breast and 1,839 were diagnosed with ovarian cancer), with a further replication in an additional sample of 2,646 BRCA1 carriers. We identified a novel breast cancer risk modifier locus at 1q32 for BRCA1 carriers (rs2290854, P = 2.7×10-8, HR = 1.14, 95% CI: 1.09-1.20). In addition, we identified two novel ovarian cancer risk modifier loci: 17q21.31 (rs17631303, P = 1.4×10-8, HR = 1.27, 95% CI: 1.17-1.38) and 4q32.3 (rs4691139, P = 3.4×10-8, HR = 1.20, 95% CI: 1.17-1.38). The 4q32.3 locus was not associated with ovarian cancer risk in the general population or BRCA2 carriers, suggesting a BRCA1-specific associat

Histone deacetylase (HDAC) inhibitors and FBXL20 in breast cancer

Research performed over the last decade has highlighted the role of HDAC inhibitors (HDACis) as modulators of transcriptional activity and as a potential new class of therapeutic agents against many types of malignacies including breast cancer. These drugs inhibit histone deacetylases, leading to derepression of transcription of various genes that are important for cell cycle arrest and cell death. Trichostatin A (TSA) is one of the best established HDAC inhibitors and has been shown to exhibit potent differentiating and anti-proliferative properties. My data demonstrated that treatment of the MCF-7 breast cancer cell line with TSA causes G2/M phase cell cycle arrest. I characterised the novel F-Box protein called FBXL20 and identified it as a direct target of TSA. This protein is part of a novel E3 ligase complex as it binds Skpl, CUL-I and ROC-I and forms a classical SCF complex that is responsible for ubiquitination and targeting proteins for degradation by the 26S proteasome. I further studied the differences between FBXL20 in human cells and its isoform in rat cells. My data showed that FBXL20 is localised in the cytoplasm, concentrated around the nucleus and plays a role in the TSA-induced effects in MCF-7 cells, through regulating the pro-apoptotic protein Bim. Silencing FBXL20 abolished the G2/M arrest caused by TSA treatment. Although FBXL20 is a similar protein to Skp2 they are regulated by different proteins and exert different functions. These findings provide novel data to demonstrate that known and novel HDACis induce G2/M arrest followed by cell death and that this arrest is dependent on the novel FBXL20 protein in breast cancer cells. Using these newly defined properties of HDACis, I screened a panel of potential HDACis and identified at least one to be more potent than SAHA, which is currently used in the clinical setting and showed that it is able to inhibit proliferation, cause cell cycle arrest and cell death of breast cancer cells.EThOS - Electronic Theses Online ServiceGBUnited Kingdo

Η σχέση του προσομοιωτή του σλάλομ με την απόδοση των χιονοδρόμων αλπικού σκι

Σκοπός της έρευνας ήταν να διερευνηθεί η συσχέτιση της απόδοσης της τεχνικής, της αναερόβια ισχύος, της αναερόβιας αντοχής του χιονοδρόμου στον προσομοιωτή του σλάλομ (σλάλομ-εργόμετρο) με την επίδοση στο κατακόρυφο άλμα και τις δοκιμασίες επιδεξιότητας στο χιόνι σε επίπεδο έδαφος (τεστ επί τριγώνου) και σε κεκλιμένο έδαφος (τεστ στο σλάλομ). Το δείγμα 35 ατόμων προήλθε από τρείς ομάδες φοιτητών της ΣΕΦΑΑ – ΕΚΠΑ Αθήνας ηλικίας 19 με 36 ετών (22±4,30): την επιλογή της χιονοδρομίας ανδρών (n=17) και γυναικών (n = 11) και την ειδικότητα της χιονοδρομίας ανδρών (n = 7), ενώ το επίπεδο σε κάθε ομάδα ήταν των αρχαρίων και προχωρημένων αντίστοιχα. Οι δοκιμασίες επιδεξιότητας στο χιόνι έχουν γίνει στο χιονοδρομικό κέντρο Παρνασσού το 2019. Πραγματοποιήθηκε στατιστική ανάλυση για τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά, την επίδοση στον προσομοιωτή, στην αναερόβια ισχύ, στην αναερόβια αντοχή στο κατακόρυφο άλμα, στις δοκιμασίες στο χιόνι επί τριγώνου (σε επίπεδο έδαφος) και στο σλάλομ (σε κεκλιμένο έδαφος) καθώς και για τις τρείς ομάδες (επιλογή ανδρών, επιλογή γυναικών, ειδικότητα ανδρών). Με βάση τα αποτελέσματα της παρούσας έρευνας συμπεραίνεται ότι: 1) Οι επιδόσεις στον προσομοιωτή δεν παρουσίασαν μεγάλη απόκλιση στις τρεις ομάδες. 2) Η ομάδα επιλογής ανδρών είχε τις καλύτερες επιδόσεις στο κατακόρυφο άλμα, στην αναερόβια ισχύ και στην αναερόβια αντοχή. 3) Η επίδοση στον προσομοιωτή δεν παρουσίασε συσχέτιση με την επίδοση στο κατακόρυφο άλμα. 4) Η δοκιμασία στον προσομοιωτή εμφάνισε συσχέτιση με τις δοκιμασίες στο χιόνι επί τριγώνου και στο σλάλομ για την ομάδα επιλογής ανδρών, ενώ για την ομάδα της ειδικότητας εμφάνισε συσχέτιση με την αναερόβια ισχύ και με την αναερόβια αντοχή. Προτείνεται η δοκιμασία στον προσομοιωτή του σλάλομ σαν βοηθητικό μέσο, σαν κριτήριο επιλογής των ταλέντων, σαν έλεγχος της τεχνικής και φυσικής κατάστασης πριν τη χιονοδρομική περίοδο.ΟΧ

Surface area and porosity determination of natural todorokite-rich manganese (Mn) oxides, Cape Vani, Milos island, Greece. Implications for potential industrial applications.

Δείγματα μεταλλεύματος οξειδίων του μαγγανίου πλούσια σε τοντοροκίτη από το κοίτασμα οξειδίων του μαγγανίου του ακρωτηρίου Βανίου, Μήλος, Ελλάδα, μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο N2 BET για μετρήσεις ειδικής επιφάνειας και πορώδους. Το κοίτασμα οξειδίων του μαγγανίου του Βανίου βρίσκεται σε μια Πλειο-Πλειστοκαινική θαλάσσια λεκάνη πάνω στο ηφαιστειακό τόξο, αποτελούνται κυρίως από νανοκρυσταλλικό τοντοροκίτη και τοντοροκίτη με ελαττωματικούς κρυστάλλους, ολλανδίτη-κρυπτομέλανα- κοροναδίτη-ματζιροΐτη και πυρολουσίτη που συγκολλούν τον ηφαιστειοκλαστικό ψαμμίτη, και έχει προταθεί ότι προέρχονται από βιογενή οξείδια του Mn. Ο τοντοροκίτης, ο οποίος έχει πολλές πιθανές τεχνολογικές και βιομηχανικές εφαρμογές, έχει ταυτοποιηθεί στο Βάνι με χρήση HR-TEM. Επιπλέον, ο τοντοροκίτης της Μήλου είναι πανομοιότυπος μοροφολογικά με τα νανοσωματίδια που έχουν παραχθεί εργαστηριακά από μπιρνεσσίτη υπό συνθήκες ανάλογες με θαλάσσιες διαγενετικές και υδροθερμικές. Η προσδιορισμένη ειδική επιφάνεια και το πορώδες συγκρίθηκαν με τα σχετικά δημοσιευμένα στη βιβλιογραφία δεδομένα, π.χ. φυσικός και συνθετικός τοντοροκίτης με σκοπό να αξιολογηθούν οι βιομηχανικές ή/και περιβαλλοντικές προοπτικές εφαρμογών. Οι μετρημένες N2 BET ειδικές επιφάνειες του φιλοξενούμενου στον ψαμμίτη υλικού από το Βάνι κυμαίνονται μεταξύ 10,7 και 53,1 m2 /g και ανταποκρίνονται εν πολλοίς σε οξείδια του μαγγανίου και κυρίως τοντοροκίτη. Το μετρημένο μέγεθος πόρων κυμαίνεται μεταξύ 87,78 και 168,29 Å (8,7-16,8 nm) και υποδεικνύει μεσοπορώδες (IUPAC 2-50nm), αν και μπορεί να υπάρχει και μικροπορώδες (πολυπλοκότητα πόρων). Γενικά η ειδική επιφάνεια (SSA) του μελετώμενου πλούσιο σε τοντοροκίτη υλικού είναι μεσαίου μεγέθους, σε σύγκριση με άλλα οξείδια του μαγγανίου και οξυυδροξείδια σε φυσικά συστήματα (≤360 m2 /g), και κονδύλους μαγγανίου (102-130 m2 /g). Παρόλα αυτά, τα δεδομένα πέφτουν μέσα στο εύρος 19-59 m2 /g που έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία για φυσικούς και συνθετικούς τοντοροκίτες, όσο και για συνθετικό αβιοτικό δ-MnO2. Ακόμα, από τις προσδιορισμένες τιμές, η μέγιστη είναι 53,1 m2 /g που είναι πολύ κοντά στη μετρημένη με μέθοδο N2 BET ειδική επιφάνεια συνθετικά παρηγμένου νανοκρυσταλλικού τοντοροκίτη από μετατροπή μπιρνεσσίτη (65,82 m2 /g). Αυτά τα αποτελέσματα έχουν σημαντικές προεκτάσεις. Λαμβάνοντας υπόψιν ότι μπιρνεσσίτης δεν έχει ανιχνευθεί στις αναλύσεις, ο νανοκρυσταλλικός τοντοροκίτης από τη Μήλο ίσως εκπροσωπεί ένα στιγμιότυπο της μετατροπής από μπιρνεσσίτη κατά τη διαγένεση σε θαλάσσιο υδροθερμικό περιβάλλον, ταυτόχρονα με τις γεωλογικές συνθήκες του μεταλλεύματος Mn του Βανίου. Σε περιπτώσεις φυσικών θαλάσσιων αποθέσεων οξειδίων του μαγγανίου που περιέχουν ανακατεμένα και άλλα τεκτομαγγανικά οξείδια του Mn (ολλανδίτη-κρυπτομέλανα-κοροναδίτη-ματζιροΐτη, πυρολουσίτη, ραμσντελλίτη) και τοντοροκίτη σε κυριαρχία, όπως στο Βάνι, η συνολική ειδική επιφάνεια του πετρώματος ελέγχεται από την κυρίαρχη φάση οξειδίων του μαγγανίου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εκπρόσωπος για ορυκτολογική σύσταση. Το υλικό μεταλλεύματος οξειδίων του μαγγανίου από τη Μήλο δε χαρακτηρίζεται από πολύ υψηλή ειδική επιφάνεια (SSA) και επομένως ενδεχομένως δεν διαθέτει ιδιαιτέρως ελκυστικές προσροφητικές ιδιότητες σε σύγκριση με άλλα οξείδια του μαγγανίου και προσροφητές οξυυδροξείδιων σε φυσικά συστήματα. Ωστόσο, ο συνδυασμός (1) μεσαίου μεγέθους ειδικών επιφανειών έως 53,1 m2 /g, (2) η παρουσία άφθονου νανοκρυσταλλικού τοντοροκίτη, (3) το συνολικό πορώδες που ίσως περιλαμβάνει μεσο- και μικροπόρους και (4) η παρουσία βιογενών οξειδίων του μαγγανίου στη Μήλο ίσως προτείνει ισχυρή προσροφητική ποιότητα για μια ποικιλία τοξικών ιχνομετάλλων, παρέχει μια επιστημονική βάση για περαιτέρω έρευνα, π.χ. χρησιμοποιώντας φασματοσκοπία απορρόφησης ακτίνων Χ, με σκοπό να αποκτηθεί καλύτερη γνώση της δομής σε μοριακή κλίμακα και της αντιδραστικότητας των οξειδίων του μαγγανίου της Μήλου για πιο πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. Αυτή η νέα γνώση ίσως προσδώσει σημαντικές προοπτικές στην αποκατάσταση ρύπανσης από ιχνομέταλλα. Περαιτέρω έρευνα απαιτείται για τον πλήρη χαρακτηρισμό της προσρόφησης ιχνομετάλλων και άλλων φυσικών και χημικών ιδιοτήτων του βιολογικά οξειδωμένου μαγγανίου στη Μήλο και για να εδραιωθεί η σημασία του βιολογικά οξειδούμενου μαγγανίου σε φυσικά υδάτινα συστήματα, χρησιμοποιώντας το ακρωτήριο του Βανίου σαν ένα φυσικό εργαστήριο.Natural todorokite-rich Mn oxide ore samples derived from the Cape Vani Mn oxide deposit, Milos Island, Greece, were studied by means of N2 BET specific surface area (SSA), and pore volume measurements. Cape Vani Mn oxide ores occur in a Pliocene- Pleistocene intravolcanic marine basin, they consist primarily of nanocrystalline and crystal defective todorokite, and δ-MnO2, hollandite-cryptomelane-coronaditemanjiroite and pyrolusite that cement volcaniclastic sandstone, and are suggested to be derived from biogenic Mn oxide precursors . Todorokite which possesses many potential technological and industrial applications, has been identified in Cape Vani employing primarily high-resolution transmission electron microscopy (HR-TEM) ; moreover, the Milos todorokite has identical nanoparticle morphology to experimentally produced todorokite from birnessite (Atkins et al., 2014) under conditions analogous to marine diagenetic and hydrothermal settings. The determined SSA and porosity were compared to available relevant data from the published literature, i.e. natural and synthetic todorokite in order to evaluate its industrial and/or environmental application prospects. The measured N2 BET surface areas of the sandstone-hosted Cape Vani material range from 10.7 to 53.1 m2/g, and correspond largely to Mn oxides and primarily todorokite. The measured pore size that ranges 87.78 and 168.29 Å (8.7-16.8 nm) may suggest a tendency to mesoporosity (containing pores >20Å), and even for microporosity with rather complicated (the so called "bottleneck") type of pores. Generally, the SSA of the investigated todorokite-rich material is moderate, compared to other Mn oxide and oxyhydroxide sorbents in natural systems (≤360m2/g), and deep-sea manganese nodules (102-130 m2/g). However, the obtained SSA values fall within the range of 19-59 m2/g reported in literature for natural and synthetic todorokites, as well as synthetic abiotic δ-MnO2. Moreover, the determined SSA maximum value (53.1 m2/g) is very close to measured N2 BET surface areas of experimentally produced nanocrystalline todorokite from birnessite (65.82m2/g). These results have important implications. Considering that birnessite has not been detected in the analyses, the Milos nanocrystalline todorokite may represent a time series product of birnessite transformation during diagenesis in a marine hydrothermal environment, in concurrence with the geological setting of the Cape Vani Mn ores. In cases of natural marine ore-grade Mn oxides precipitates containing intermixed other tunnel-structured Mn-oxides (hollandite-cryptomelane-coronaditemanjiroite, pyrolusite, ramsdellite) and predominant todorokite, like Cape Vani, the overall surface area of the rock is controlled by the predominant Mn oxide phase and may be used as a proxy for modal mineralogical composition. Mn oxide ore material from Milos is not characterized by very large SSA and therefore it probably does not hold particularly attractive sorptive properties compared to other Mn oxide and oxyhydroxide sorbents in natural systems. However, the combined: (1) moderate specific areas of up to 53.1 m2/g; (2) presence of abundant nanocrystalline todorokite; (3) total porosity that may include meso and micropores; and, (4) presence of biogenic 3 Mn oxides in the Milos material that may suggest strong sorbent quality for a variety of toxic trace metal cations, provide a scientific basis for further research, e.g. using Xray absorption spectroscopy, in order to bringing new insights into the molecular-scale structure and reactivity of the Milos Mn oxide minerals for more promising results. This new knowledge may have important implications for the remediation of trace metal contamination. Further research is needed to fully characterize the trace metal adsorption and other physical and chemical properties of biologically oxidized Mn in Milos and to establish the importance of biologically oxidized Mn in natural aquatic systems, using Cape Vani as a natural laboratory