Bannissement du bois de l'élimination : alternatives accessibles aux industries, commerces et institutions estriens

La Politique québécoise de gestion des matières résiduelles, édictée par le gouvernement du Québec, a pour objectif de permettre l’élimination d’une seule matière résiduelle dans la province. Cette matière est celle qui ne peut être mise en valeur d’aucune façon. En ce sens, son Plan d’action 2011-2015 propose des mesures qui permettent l’atteinte graduelle de cet objectif. Une de ces mesures consiste à bannir le bois de l’élimination. Le secteur des industries, commerces et institutions, qui regroupe de grands générateurs de résidus de bois, demeure toutefois peu documenté à l'égard de la gestion des matières résiduelles. Sans documentation suffisante, il est difficile d’évaluer les alternatives à l’élimination optimales. Heureusement, la publication récente d’un rapport sur la gestion des matières résiduelles des industries, commerces et institutions de l’Estrie permet de réaliser cette évaluation sous forme d'étude de cas. Ainsi, l’objectif de cet essai est de proposer, aux industries, commerces et institutions de l'Estrie, des alternatives à l’élimination des résidus de bois optimales dans leur contexte régional. L’évaluation du degré de conformité des alternatives répertoriées avec la troisième politique permet de les hiérarchiser et d'obtenir un classement. Globalement, ce classement présente peu de divergence comparativement à la priorisation attendue selon le principe des 3RV-E. Néanmoins, l’analyse des résultats en fonction du contexte régional de gestion des matières résiduelles permet d’écarter le compostage, la biométhanisation et la valorisation énergétique in situ des alternatives potentielles. En effet, les tonnages de résidus de bois éliminés en Estrie sont trop faibles pour satisfaire les besoins de ces alternatives. De plus, il existe déjà beaucoup de concurrence régionale pour l’acquisition de grands volumes de bois. La principale contrainte incitant les industries, commerces et institutions à éliminer leurs résidus de bois semble donc provenir d’un faible volume. Ainsi, trois recommandations sont adressées à chacune des entreprises. La première est d’établir le portrait de la gestion des matières résiduelles de bois de leur établissement afin de connaitre leur situation exacte. La deuxième est de réduire au maximum la quantité de matières résiduelles de bois générées, en utilisant des alternatives de réduction, puis de réemploi. La troisième est d’utiliser les services de récupération accessibles pour se départir des résidus de bois qui ne peuvent être réduits et réemployés, en favorisant le partenariat. Les récupérateurs pourront ensuite diriger le bois vers les lieux de mise en valeur de la région qui en requiert, comme la valorisation énergétique

The mitochondrial peptidase, neurolysin, regulates respiratory chain supercomplex formation and is necessary for AML viability

Neurolysin (NLN) is a zinc metallopeptidase whose mitochondrial function is unclear. We found that NLN was overexpressed in almost half of patients with acute myeloid leukemia (AML), and inhibition of NLN was selectively cytotoxic to AML cells and stem cells while sparing normal hematopoietic cells. Mechanistically, NLN interacted with the mitochondrial respiratory chain. Genetic and chemical inhibition of NLN impaired oxidative metabolism and disrupted the formation of respiratory chain supercomplexes (RCS). Furthermore, NLN interacted with the known RCS regulator, LETM1, and inhibition of NLN disrupted LETM1 complex formation. RCS were increased in patients with AML and positively correlated with NLN expression. These findings demonstrate that inhibiting RCS formation selectively targets AML cells and stem cells and highlights the therapeutic potential of pharmacologically targeting NLN in AML

RNF8 ubiquitylation of XRN2 facilitates R-loop resolution and restrains genomic instability in BRCA1 mutant cells

Breast cancer linked with BRCA1/2 mutations commonly recur and resist current therapies, including PARP inhibitors. Given the lack of effective targeted therapies for BRCA1-mutant cancers, we sought to identify novel targets to selectively kill these cancers. Here, we report that loss of RNF8 significantly protects Brca1-mutant mice against mammary tumorigenesis. RNF8 deficiency in human BRCA1-mutant breast cancer cells was found to promote R-loop accumulation and replication fork instability, leading to increased DNA damage, senescence, and synthetic lethality. Mechanistically, RNF8 interacts with XRN2, which is crucial for transcription termination and R-loop resolution. We report that RNF8 ubiquitylates XRN2 to facilitate its recruitment to R-loop-prone genomic loci and that RNF8 deficiency in BRCA1-mutant breast cancer cells decreases XRN2 occupancy at R-loop-prone sites, thereby promoting R-loop accumulation, transcription-replication collisions, excessive genomic instability, and cancer cell death. Collectively, our work identifies a synthetic lethal interaction between RNF8 and BRCA1, which is mediated by a pathological accumulation of R-loops

Reasons for non-recruitment of eligible patients to a randomised controlled trial of secondary prevention after intracerebral haemorrhage: observational study.

Recruitment to randomised prevention trials is challenging, not least for intracerebral haemorrhage (ICH) associated with antithrombotic drug use. We investigated reasons for not recruiting apparently eligible patients at hospital sites that keep screening logs in the ongoing REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial (RESTART), which seeks to determine whether to start antiplatelet drugs after ICH.EDGE project number 14013British Heart Foundation Special Project (SP/12/2/29422) & Project (PG/14/50/30891) fundin

Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries

Previous genome-wide association studies (GWASs) of stroke - the second leading cause of death worldwide - were conducted predominantly in populations of European ancestry(1,2). Here, in cross-ancestry GWAS meta-analyses of 110,182 patients who have had a stroke (five ancestries, 33% non-European) and 1,503,898 control individuals, we identify association signals for stroke and its subtypes at 89 (61 new) independent loci: 60 in primary inverse-variance-weighted analyses and 29 in secondary meta-regression and multitrait analyses. On the basis of internal cross-ancestry validation and an independent follow-up in 89,084 additional cases of stroke (30% non-European) and 1,013,843 control individuals, 87% of the primary stroke risk loci and 60% of the secondary stroke risk loci were replicated (P < 0.05). Effect sizes were highly correlated across ancestries. Cross-ancestry fine-mapping, in silico mutagenesis analysis(3), and transcriptome-wide and proteome-wide association analyses revealed putative causal genes (such as SH3PXD2A and FURIN) and variants (such as at GRK5 and NOS3). Using a three-pronged approach(4), we provide genetic evidence for putative drug effects, highlighting F11, KLKB1, PROC, GP1BA, LAMC2 and VCAM1 as possible targets, with drugs already under investigation for stroke for F11 and PROC. A polygenic score integrating cross-ancestry and ancestry-specific stroke GWASs with vascular-risk factor GWASs (integrative polygenic scores) strongly predicted ischaemic stroke in populations of European, East Asian and African ancestry(5). Stroke genetic risk scores were predictive of ischaemic stroke independent of clinical risk factors in 52,600 clinical-trial participants with cardiometabolic disease. Our results provide insights to inform biology, reveal potential drug targets and derive genetic risk prediction tools across ancestries.</p

Phosphotyrosine Signalling and Regulation of the Fibroblast Growth Factor Receptor 3 in Multiple Myeloma

Protein phosphorylation on tyrosine residues is a critical post-translational modification involved in most cellular processes. Reversible tyrosine phosphorylation events are controlled by the opposing action of protein tyrosine kinases and protein tyrosine phosphatases. Activation of transmembrane receptor tyrosine kinases by ligand binding initiates tyrosine phosphorylation cascades, thus allowing the transmission of signals from the extracellular space to intracellular effectors. The FGFR3 is one such receptor tyrosine kinase involved in numerous biological processes and its dysregulated activity is involved in developmental skeletal disorders as well as malignancies such as the bone marrow cancer multiple myeloma. The lack of comprehensive understanding of FGFR3 signalling as well as its involvement in multiple myeloma, a refractory and deadly disease, led me to investigate its signalling network in myeloma cells by mass spectrometry. Following label-free quantification of phospho-peptides co-modulated with inhibition or activation of FGFR3, I propose an outline of the FGFR3 network, thus considerably increasing our knowledge of the components involved in FGFR3 signalling in myeloma as well as the tyrosine residues phosphorylated within this network. Additionally, this initial screen identified several activated tyrosine kinases, including FGFR3, which contained the D/EYYR/K motif within the activation loop of their kinase domain. This sequence has been proposed as a recognition motif for the protein tyrosine phosphatases PTPN1 and PTPN2. Lentiviral-based, shRNA-mediated knockdown of either of these phosphatases resulted in increased tyrosine phosphorylation of the FGFR3 activation loop. However, each of these phosphatases displays preferential targeting of different FGFR3 populations, depending on the glycosylation state and therefore localization of the receptor. Moreover, loss of these phosphatases differentially affects FGFR3 protein levels in various myeloma cell lines. Taken together, these results provide new knowledge about the signalling network of FGFR3 in multiple myeloma as well as revealing aspects of the mechanisms involved in its regulation by PTPN1 and PTPN2.Ph.D.2016-06-17 00:00:0

Bannissement du bois de l'élimination : alternatives accessibles aux industries, commerces et institutions estriens

La Politique québécoise de gestion des matières résiduelles, édictée par le gouvernement du Québec, a pour objectif de permettre l’élimination d’une seule matière résiduelle dans la province. Cette matière est celle qui ne peut être mise en valeur d’aucune façon. En ce sens, son Plan d’action 2011-2015 propose des mesures qui permettent l’atteinte graduelle de cet objectif. Une de ces mesures consiste à bannir le bois de l’élimination. Le secteur des industries, commerces et institutions, qui regroupe de grands générateurs de résidus de bois, demeure toutefois peu documenté à l'égard de la gestion des matières résiduelles. Sans documentation suffisante, il est difficile d’évaluer les alternatives à l’élimination optimales. Heureusement, la publication récente d’un rapport sur la gestion des matières résiduelles des industries, commerces et institutions de l’Estrie permet de réaliser cette évaluation sous forme d'étude de cas. Ainsi, l’objectif de cet essai est de proposer, aux industries, commerces et institutions de l'Estrie, des alternatives à l’élimination des résidus de bois optimales dans leur contexte régional. L’évaluation du degré de conformité des alternatives répertoriées avec la troisième politique permet de les hiérarchiser et d'obtenir un classement. Globalement, ce classement présente peu de divergence comparativement à la priorisation attendue selon le principe des 3RV-E. Néanmoins, l’analyse des résultats en fonction du contexte régional de gestion des matières résiduelles permet d’écarter le compostage, la biométhanisation et la valorisation énergétique in situ des alternatives potentielles. En effet, les tonnages de résidus de bois éliminés en Estrie sont trop faibles pour satisfaire les besoins de ces alternatives. De plus, il existe déjà beaucoup de concurrence régionale pour l’acquisition de grands volumes de bois. La principale contrainte incitant les industries, commerces et institutions à éliminer leurs résidus de bois semble donc provenir d’un faible volume. Ainsi, trois recommandations sont adressées à chacune des entreprises. La première est d’établir le portrait de la gestion des matières résiduelles de bois de leur établissement afin de connaitre leur situation exacte. La deuxième est de réduire au maximum la quantité de matières résiduelles de bois générées, en utilisant des alternatives de réduction, puis de réemploi. La troisième est d’utiliser les services de récupération accessibles pour se départir des résidus de bois qui ne peuvent être réduits et réemployés, en favorisant le partenariat. Les récupérateurs pourront ensuite diriger le bois vers les lieux de mise en valeur de la région qui en requiert, comme la valorisation énergétique

B56 Regulatory Subunit of Protein Phosphatase 2A Mediates Valproic Acid-Induced p300 Degradation

Transcriptional coactivator p300 is required for embryonic development and cell proliferation. Valproic acid, a histone deacetylase inhibitor, is widely used in the therapy of epilepsy and bipolar disorder. However, it has intrinsic teratogenic activity through unidentified mechanisms. We report that valproic acid stimulates proteasome-dependent p300 degradation through augmentation of gene expression of the B56γ regulatory subunits of protein phosphatase 2A. The B56γ3 regulatory and catalytic subunits of protein phosphatase 2A interact with p300. Overexpression of the B56γ3 subunit leads to proteasome-mediated p300 degradation and represses p300-dependent transcriptional activation, which requires the B56γ3 interaction domain of p300. Conversely, silencing of the B56γ subunit expression by RNA interference increases the stability and transcriptional activity of the coactivator. Our study establishes the functional interaction between protein phosphatase 2A and p300 activity and provides direct evidence for signal-dependent control of p300 function

Proximity Profiling of the CFTR Interaction Landscape in Response to Orkambi

Deletion of phenylalanine 508 (&#8710;F508) of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) anion channel protein is the leading cause of Cystic Fibrosis (CF). Here, we report the analysis of CFTR and &#8710;F508-CFTR interactomes using BioID (proximity-dependent biotin identification), a technique that can also detect transient associations. We identified 474 high-confidence CFTR proximity-interactors, 57 of which have been previously validated, with the remainder representing novel interaction space. The &#8710;F508 interactome, comprising 626 proximity-interactors was markedly different from its wild type counterpart, with numerous alterations in protein associations categorized in membrane trafficking and cellular stress functions. Furthermore, analysis of the &#8710;F508 interactome in cells treated with Orkambi identified several interactions that were altered as a result of this drug therapy. We examined two candidate CFTR proximity interactors, VAPB and NOS1AP, in functional assays designed to assess surface delivery and overall chloride efflux. VAPB depletion impacted both CFTR surface delivery and chloride efflux, whereas NOS1AP depletion only affected the latter. The wild type and &#8710;F508-CFTR interactomes represent rich datasets that could be further mined to reveal additional candidates for the functional rescue of &#8710;F508-CFTR