Palliative Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom mit prolongierten Hochdosis 5-Fluorouracil /Folinsäure-Protokollen unter besonderer Berücksichtigung des Toxizitätsprofils von Natriumfolinat als 24h Mischinfusion mit 5-FU im Vergleich zur sequenziellen Applikation von Calciumfolinat (2h) und 5-FU (24h).

In der vorliegenden Studie wurden die Daten einer palliativen Hochdosischemotherapie mit 5-Fluorouracil und Folsäure in Form von Natriumfolinat respektive Calciumfolinat bei 100 konsekutiv behandelten, nicht selektierten Patienten mit weit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom untersucht. Es wurde die Frage gestellt nach der gleichwertigen Anwendbarkeit von Natriumfolinat im Vergleich zu Calciumfolinat. Die Betreuung der Patienten erfolgte in einer onkologischen Schwerpunktpraxis. Die Therapie wurde bei allen Patienten komplett ambulant durchgeführt. Die Therapieergebnisse wurden verglichen mit Literaturdaten vor der Fragestellung, in wie fern sich die Therapiedaten eines nicht selektierten Patientenkollektivs aus der täglichen Praxis in prospektiv durchgeführter klinischer Studien wiederspiegeln. 5-Fluorouracil und Natriumfolinat wurden simultan über 24 Stunden appliziert, womit man dem ursprünglich von Ardalan et al. im Jahre 1991 beschriebenen Therapieregime einer 24 Stundenapplikation von 5-Fluorouracil und Folinsäure nahe gekommen ist (3). Im Vergleich dazu erfolgte die sequenzielle Applikation von Calciumfolinat als 2-h- Kurzinfusion und 5-Fluorouracil als 24-h-Infusion nach dem AIO-Schema bzw. modifizierten Ardalan-Schema auf Grund der Inkompatibilität von Calciumfolinat und 5-Fluorouracil bei simultaner Infusion. Insgesamt erfolgten 607 Applikationen von 5-Fluorouracil und Natriumfolinat. In keinem Fall kam es zu einer Okklusion des Kathetersystems durch Ausfällung von Salzen wie unter der Anwendung von Calciumfolinat beschrieben. So konnte davon ausgegangen werden, dass die beiden Medikamente 5-FU und Natriumfolinat zur simultane Applikation kompatibel sind. Dies entspricht den Ergebnissen von Hartung et al. . Im Vergleich der Therapiegruppen zeigten sich unter Natrium- und Calciumfolinat ähnliche Nebenwirkungsprofile. Insgesamt waren die Toxizitäten mild. Häufigste Toxizitäten waren in beiden Gruppen die Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Mukositis und das Hand-Fuß-Syndrom. Schwerwiegende Toxizitäten waren in beiden Gruppen vergleichbar selten. Aufgefallen war unter Natriumfolinat eine Arrhythmie WHO Grad III. Hartung et al. beschrieb ebenfalls in 2 Fällen kardiale Komplikationen. Auf Grund weiter Einschlusskriterien wurde hier ein sehr inhomogenes Patientenkollektiv betrachtet, das nur sehr bedingt mit herkömmlichen Studiendaten vergleichbar war. Dennoch wurden bei sehr guten Ansprechraten (Na-FA: 44 %, Ca-FA 25 %) gute Behandlungsergebnisse mit einer medianen progressionsfreien Zeit unter Natriumfolinat von 7 Monaten und unter Calciumfolinat von 5 Monaten ermittelt. Diese Daten sind vergleichbar mit Ergebnissen aus herkömmlichen Studien. Das mediane Überleben des Gesamtpatientenkollektivs seit Beginn der palliativen Tumortherapie betrug 21 Monate. Im Vergleich mit Literaturdaten stellte dies ein sehr gutes Ergebnis dar. Das mediane Überleben der first line mit Calciumfolinat behandelten Patienten betrug 14 Monate, was ein den Literaturdaten entsprechendes Ergebnis darstellt. Über das mediane Überleben der first line mit Natriumfolinat behandelten Patienten konnte bei einem zu kurzen Beobachtungszeitraum keine abschließende Aussage getroffen werden. Ein wichtiger Aspekt in der palliativen Chemotherapie ist der Erhalt der Lebensqualität der Patienten. Hierbei war die ambulante Durchführbarkeit einer Therapie sehr wichtig, die unter dem Einsatz von Natriumfolinat uneingeschränkt möglich war. Vorteilhaft konnte sogar die Verweildauer des Patienten in der Praxis verkürzt werden. Das Wegfallen des 2-stündigen Praxisaufenthalts zur Applikation von Calciumfolinat war aus Sicht des Patienten als ein Zugewinn an Lebensqualität zu werten. Für die behandelnde Praxis bedeutet die kürzere Inanspruchnahme des Therapieplatzes eine Kostenersparnis und damit eine Steigerung der Wirtschaftlichkeit. Die vorliegende Arbeit bestätigt die Daten von Hartung et al. . Der Einsatz von Natriumfolinat erbrachte ähnliche Häufigkeiten und Schweregrade von Toxizitäten wie unter Calciumfolinat bei äquieffektiven Verlaufsdaten sowohl im internen Vergleich der Therapiegruppen als auch im Vergleich mit Daten herkömmlicher Studien. Als klarer Vorteil von Natriumfolinat war die Zeitersparnis auf Grund der fehlenden 2-stündigen Vorlaufzeit wie bei Calciumfolinat zu werten, was für den Patienten einen Zugewinn an Lebensqualität und die Therapieeinheit eine Kosteinsparung erbrachte. Somit ist der Einsatz von Natriumfolinat in der Hochdosistherapie mit 5-FU beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom zu befürworten

Palliative Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom mit prolongierten Hochdosis 5-Fluorouracil /Folinsäure-Protokollen unter besonderer Berücksichtigung des Toxizitätsprofils von Natriumfolinat als 24h Mischinfusion mit 5-FU im Vergleich zur sequenziellen Applikation von Calciumfolinat (2h) und 5-FU (24h).

In der vorliegenden Studie wurden die Daten einer palliativen Hochdosischemotherapie mit 5-Fluorouracil und Folsäure in Form von Natriumfolinat respektive Calciumfolinat bei 100 konsekutiv behandelten, nicht selektierten Patienten mit weit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom untersucht. Es wurde die Frage gestellt nach der gleichwertigen Anwendbarkeit von Natriumfolinat im Vergleich zu Calciumfolinat. Die Betreuung der Patienten erfolgte in einer onkologischen Schwerpunktpraxis. Die Therapie wurde bei allen Patienten komplett ambulant durchgeführt. Die Therapieergebnisse wurden verglichen mit Literaturdaten vor der Fragestellung, in wie fern sich die Therapiedaten eines nicht selektierten Patientenkollektivs aus der täglichen Praxis in prospektiv durchgeführter klinischer Studien wiederspiegeln. 5-Fluorouracil und Natriumfolinat wurden simultan über 24 Stunden appliziert, womit man dem ursprünglich von Ardalan et al. im Jahre 1991 beschriebenen Therapieregime einer 24 Stundenapplikation von 5-Fluorouracil und Folinsäure nahe gekommen ist (3). Im Vergleich dazu erfolgte die sequenzielle Applikation von Calciumfolinat als 2-h- Kurzinfusion und 5-Fluorouracil als 24-h-Infusion nach dem AIO-Schema bzw. modifizierten Ardalan-Schema auf Grund der Inkompatibilität von Calciumfolinat und 5-Fluorouracil bei simultaner Infusion. Insgesamt erfolgten 607 Applikationen von 5-Fluorouracil und Natriumfolinat. In keinem Fall kam es zu einer Okklusion des Kathetersystems durch Ausfällung von Salzen wie unter der Anwendung von Calciumfolinat beschrieben. So konnte davon ausgegangen werden, dass die beiden Medikamente 5-FU und Natriumfolinat zur simultane Applikation kompatibel sind. Dies entspricht den Ergebnissen von Hartung et al. . Im Vergleich der Therapiegruppen zeigten sich unter Natrium- und Calciumfolinat ähnliche Nebenwirkungsprofile. Insgesamt waren die Toxizitäten mild. Häufigste Toxizitäten waren in beiden Gruppen die Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Mukositis und das Hand-Fuß-Syndrom. Schwerwiegende Toxizitäten waren in beiden Gruppen vergleichbar selten. Aufgefallen war unter Natriumfolinat eine Arrhythmie WHO Grad III. Hartung et al. beschrieb ebenfalls in 2 Fällen kardiale Komplikationen. Auf Grund weiter Einschlusskriterien wurde hier ein sehr inhomogenes Patientenkollektiv betrachtet, das nur sehr bedingt mit herkömmlichen Studiendaten vergleichbar war. Dennoch wurden bei sehr guten Ansprechraten (Na-FA: 44 %, Ca-FA 25 %) gute Behandlungsergebnisse mit einer medianen progressionsfreien Zeit unter Natriumfolinat von 7 Monaten und unter Calciumfolinat von 5 Monaten ermittelt. Diese Daten sind vergleichbar mit Ergebnissen aus herkömmlichen Studien. Das mediane Überleben des Gesamtpatientenkollektivs seit Beginn der palliativen Tumortherapie betrug 21 Monate. Im Vergleich mit Literaturdaten stellte dies ein sehr gutes Ergebnis dar. Das mediane Überleben der first line mit Calciumfolinat behandelten Patienten betrug 14 Monate, was ein den Literaturdaten entsprechendes Ergebnis darstellt. Über das mediane Überleben der first line mit Natriumfolinat behandelten Patienten konnte bei einem zu kurzen Beobachtungszeitraum keine abschließende Aussage getroffen werden. Ein wichtiger Aspekt in der palliativen Chemotherapie ist der Erhalt der Lebensqualität der Patienten. Hierbei war die ambulante Durchführbarkeit einer Therapie sehr wichtig, die unter dem Einsatz von Natriumfolinat uneingeschränkt möglich war. Vorteilhaft konnte sogar die Verweildauer des Patienten in der Praxis verkürzt werden. Das Wegfallen des 2-stündigen Praxisaufenthalts zur Applikation von Calciumfolinat war aus Sicht des Patienten als ein Zugewinn an Lebensqualität zu werten. Für die behandelnde Praxis bedeutet die kürzere Inanspruchnahme des Therapieplatzes eine Kostenersparnis und damit eine Steigerung der Wirtschaftlichkeit. Die vorliegende Arbeit bestätigt die Daten von Hartung et al. . Der Einsatz von Natriumfolinat erbrachte ähnliche Häufigkeiten und Schweregrade von Toxizitäten wie unter Calciumfolinat bei äquieffektiven Verlaufsdaten sowohl im internen Vergleich der Therapiegruppen als auch im Vergleich mit Daten herkömmlicher Studien. Als klarer Vorteil von Natriumfolinat war die Zeitersparnis auf Grund der fehlenden 2-stündigen Vorlaufzeit wie bei Calciumfolinat zu werten, was für den Patienten einen Zugewinn an Lebensqualität und die Therapieeinheit eine Kosteinsparung erbrachte. Somit ist der Einsatz von Natriumfolinat in der Hochdosistherapie mit 5-FU beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom zu befürworten

Array-based molecular karyotyping in 115 VATER/VACTERL and VATER/VACTERL-like patients identifies disease-causing copy number variations

BackgroundThe acronym VATER/VACTERL refers to the rare nonrandom association of the following component features (CF): vertebral defects (V), anorectal malformations (A), cardiac defects (C), tracheoesophageal fistula with or without esophageal atresia, renal malformations (R), and limb defects (L). Patients presenting with at least three CFs are diagnosed as having VATER/VACTERL association while patients presenting with only two CFs are diagnosed as having VATER/VACTERL-like phenotypes. Recently, rare causative copy number variations (CNVs) have been identified in patients with VATER/VACTERL association and VATER/VACTERL-like phenotypes. MethodsTo detect further causative CNVs we performed array based molecular karyotyping in 75 VATER/VACTERL and 40 VATER/VACTERL-like patients. ResultsFollowing the application of stringent filter criteria, we identified 13 microdeletions and seven microduplications in 20 unrelated patients all of which were absent in 1,307 healthy inhouse controls (n < 0.0008). Among these, microdeletion at 17q12 was confirmed to be de novo. Three microdeletions at 5q23.1, 16q23.3, 22q11.21, and one microduplication at 10q11.21 were all absent in the available parent. Microdeletion of chromosomal region 22q11.21 was previously found in VATER/VACTERL patients rendering it to be causative in our patient. The remaining 15 CNVs were inherited from a healthy parent. ConclusionIn two of 115 patients' causative CNVs were found (2%). The remaining identified rare CNVs represent candidates for further evaluation. Rare inherited CNVs may constitute modifiers of, or contributors to, multifactorial VATER/VACTERL or VATER/VACTERL-like phenotypes. Birth Defects Research 109:1063-1069, 2017. (c) 2017 Wiley Periodicals, Inc

Array-based molecular karyotyping in 115 VATER/VACTERL and VATER/VACTERL-like patients identifies disease-causing copy number variations

BackgroundThe acronym VATER/VACTERL refers to the rare nonrandom association of the following component features (CF): vertebral defects (V), anorectal malformations (A), cardiac defects (C), tracheoesophageal fistula with or without esophageal atresia, renal malformations (R), and limb defects (L). Patients presenting with at least three CFs are diagnosed as having VATER/VACTERL association while patients presenting with only two CFs are diagnosed as having VATER/VACTERL-like phenotypes. Recently, rare causative copy number variations (CNVs) have been identified in patients with VATER/VACTERL association and VATER/VACTERL-like phenotypes. MethodsTo detect further causative CNVs we performed array based molecular karyotyping in 75 VATER/VACTERL and 40 VATER/VACTERL-like patients. ResultsFollowing the application of stringent filter criteria, we identified 13 microdeletions and seven microduplications in 20 unrelated patients all of which were absent in 1,307 healthy inhouse controls (n < 0.0008). Among these, microdeletion at 17q12 was confirmed to be de novo. Three microdeletions at 5q23.1, 16q23.3, 22q11.21, and one microduplication at 10q11.21 were all absent in the available parent. Microdeletion of chromosomal region 22q11.21 was previously found in VATER/VACTERL patients rendering it to be causative in our patient. The remaining 15 CNVs were inherited from a healthy parent. ConclusionIn two of 115 patients' causative CNVs were found (2%). The remaining identified rare CNVs represent candidates for further evaluation. Rare inherited CNVs may constitute modifiers of, or contributors to, multifactorial VATER/VACTERL or VATER/VACTERL-like phenotypes. Birth Defects Research 109:1063-1069, 2017. (c) 2017 Wiley Periodicals, Inc

Human exome and mouse embryonic expression data implicateZFHX3,TRPS1, andCHD7in human esophageal atresia

Introduction Esophageal atresia with or without tracheoesophageal fistula (EA/TEF) occurs approximately 1 in 3.500 live births representing the most common malformation of the upper digestive tract. Only half a century ago, EA/TEF was fatal among affected newborns suggesting that the steady birth prevalence might in parts be due to mutationalde novoevents in genes involved in foregut development. Methods To identify mutationalde novoevents in EA/TEF patients, we surveyed the exome of 30 case-parent trios. Identified and confirmedde novovariants were prioritized usingin silicoprediction tools. To investigate the embryonic role of genes harboring prioritizedde novovariants we performed targeted analysis of mouse transcriptome data of esophageal tissue obtained at the embryonic day (E) E8.5, E12.5, and postnatal. Results In total we prioritized 14 novelde novovariants in 14 different genes (APOL2,EEF1D,CHD7,FANCB,GGT6,KIAA0556,NFX1,NPR2,PIGC,SLC5A2,TANC2,TRPS1,UBA3, andZFHX3) and eight rarede novovariants in eight additional genes (CELSR1,CLP1,GPR133,HPS3,MTA3,PLEC,STAB1, andPPIP5K2). Through personal communication during the project, we identified an additional EA/TEF case-parent trio with a rarede novovariant inZFHX3.In silicoprediction analysis of the identified variants and comparative analysis of mouse transcriptome data of esophageal tissue obtained at E8.5, E12.5, and postnatal prioritizedCHD7,TRPS1, andZFHX3as EA/TEF candidate genes. Re-sequencing ofZFHX3in additional 192 EA/TEF patients did not identify further putative EA/TEF-associated variants. Conclusion Our study suggests that rare mutationalde novoevents in genes involved in foregut development contribute to the development of EA/TEF

Human exome and mouse embryonic expression data implicate ZFHX3, TRPS1, and CHD7 in human esophageal atresia

Introduction: Esophageal atresia with or without tracheoesophageal fistula (EA/TEF) occurs approximately 1 in 3.500 live births representing the most common malformation of the upper digestive tract. Only half a century ago, EA/TEF was fatal among affected newborns suggesting that the steady birth prevalence might in parts be due to mutational de novo events in genes involved in foregut development. Methods: To identify mutational de novo events in EA/TEF patients, we surveyed the exome of 30 case-parent trios. Identified and confirmed de novo variants were prioritized using in silico prediction tools. To investigate the embryonic role of genes harboring prioritized de novo variants we performed targeted analysis of mouse transcriptome data of esophageal tissue obtained at the embryonic day (E) E8.5, E12.5, and postnatal. Results: In total we prioritized 14 novel de novo variants in 14 different genes (APOL2, EEF1D, CHD7, FANCB, GGT6, KIAA0556, NFX1, NPR2, PIGC, SLC5A2, TANC2, TRPS1, UBA3, and ZFHX3) and eight rare de novo variants in eight additional genes (CELSR1, CLP1, GPR133, HPS3, MTA3, PLEC, STAB1, and PPIP5K2). Through personal communication during the project, we identified an additional EA/TEF case-parent trio with a rare de novo variant in ZFHX3. In silico prediction analysis of the identified variants and comparative analysis of mouse transcriptome data of esophageal tissue obtained at E8.5, E12.5, and postnatal prioritized CHD7, TRPS1, and ZFHX3 as EA/TEF candidate genes. Re-sequencing of ZFHX3 in additional 192 EA/TEF patients did not identify further putative EA/TEF-associated variants. Conclusion: Our study suggests that rare mutational de novo events in genes involved in foregut development contribute to the development of EA/TEF

First genome-wide association study of esophageal atresia identifies three genetic risk loci at CTNNA3, FOXF1/FOXC2/FOXL1, and HNF1B

Esophageal atresia with or without tracheoesophageal fistula (EA/TEF) is the most common congenital malformation of the upper digestive tract. This study represents the first genome-wide association study (GWAS) to identify risk loci for EA/TEF. We used a European case-control sample comprising 764 EA/TEF patients and 5,778 controls and observed genome-wide significant associations at three loci. On chromosome 10q21 within the gene CTNNA3 (p = 2.11 x 10(-8); odds ratio [OR] = 3.94; 95% confidence interval [CI], 3.10-5.00), on chromosome 16q24 next to the FOX gene cluster (p = 2.25 x 10(-10); OR = 1.47; 95% CI, 1.38-1.55) and on chromosome 17q12 next to the gene HNF1B (p = 3.35 x 10(-16); OR = 1.75; 95% CI, 1.64-1.87). We next carried out an esophageal/tracheal transcriptome profiling in rat embryos at four selected embryonic time points. Based on these data and on already published data, the implicated genes at all three GWAS loci are promising candidates for EA/TEF development. We also analyzed the genetic EA/TEF architecture beyond the single marker level, which revealed an estimated single-nucleotide polymorphism (SNP)-based heritability of around 37% +/- 14% standard deviation. In addition, we examined the polygenicity of EA/TEF and found that EA/TEF is less polygenic than other complex genetic diseases. In conclusion, the results of our study contribute to a better understanding on the underlying genetic architecture of ET/TEF with the identification of three risk loci and candidate genes