Azathioprine in refractory sprue: results from a prospective, open-label study

OBJECTIVE: Refractory sprue is a rare and severe malabsorptive disorder that mimics celiac disease but is refractory to a gluten-free diet and is without initial evidence of overt lymphoma. Treatment is largely empiric and often ineffective, with steroids and immunosuppression being the mainstream therapeutic options. The aim of this study was to evaluate prospectively the effect of azathioprine on a group of patients diagnosed with refractory sprue. METHODS: We studied seven consecutive patients (five women and two men) with a well-defined diagnosis of refractory sprue and a lack of response to oral or parenteral steroids. At diagnosis, five patients had endoscopic evidence of ulcerative jejunitis, and five underwent exploratory laparotomy for exclusion of malignancies. The characteristic monoclonal TCR gene rearrangement was shown in five of six patients studied. Patients were treated for a mean of 11 months (range 8–12 months), and clinical, biochemical, molecular, and histological parameters were reassessed at the end of the trial. The study was a prospective, open-label, non–placebo-controlled study using azathioprine (2 mg/kg/ day) plus oral prednisone (1 mg/kg/day). A gluten-free diet (n 7) as well as enteral (n 6) and parenteral nutrition (n 5) were administered during the trial. RESULTS: After treatment, five patients had a complete clinical remission, and biochemical and nutritional parameters were significantly improved. Steroids were tapered after the onset of azathioprine, and no patient was on steroids at the end of the trial. Intestinal histology improved significantly in all cases (normal histology in three cases and minor infiltration in the lamina propria in two). Two patients did not respond to treatment at any time and died in months 10 and 9, of an irreversible ventricular fibrillation and sepsis, respectively. No overt lymphoma was demonstrated during the follow-up. CONCLUSIONS: The present study confirms earlier anecdotal reports on the efficacy of azathioprine in refractory sprue, with clear clinical and histological improvement shown in most patients. However, monoclonality persisted after treatment. We consider that a larger number of patients should be evaluated before a definitive recommendation is adopted for use of this drug in refractory sprue.Fil: Maurino, Eduardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; Argentina. Universidad del Salvador; ArgentinaFil: Niveloni, Sonia Isabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Cherñavsky, Alejandra Claudia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín. Laboratorio de Inmunogenética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo; ArgentinaFil: Pedreira, Silvia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mazure, Roberto. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Vazquez, Daniel Horacio. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Reyes, Hugo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Fiorini, Alcira. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Smecuol, Edgardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Cabanne, Ana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Capucchio, Monica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín. Laboratorio de Inmunogenética; ArgentinaFil: Kogan, Zulema. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Bai, Julio C.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; Argentina. Universidad del Salvador; Argentin

Galectins in intestinal inflammation: Galectin-1 expression delineates response to treatment in celiac disease patients

Galectins, a family of animal lectins characterized by their affinity for N-acetyllactosamine-enriched glycoconjugates, modulate several immune cell processes shaping the course of innate and adaptive immune responses. Through interaction with a wide range of glycosylated receptors bearing complex branched N-glycans and core 2-O-glycans, these endogenous lectins trigger distinct signaling programs thereby controling immune cell activation, differentiation, recruitment and survival. Given the unique features of mucosal inflammation and the differential expression of galectins throughout the gastrointestinal tract, we discuss here key findings on the role of galectins in intestinal inflammation, particularly Crohn´s disease, ulcerative colitis, and celiac disease (CeD) patients, as well as in murine models resembling these inflammatory conditions. In addition, we present new data highlighting the regulated expression of galectin-1 (Gal-1), a proto-type member of the galectin family, during intestinal inflammation in untreated and treated CeD patients. Our results unveil a substantial upregulation of Gal-1 accompanying the anti-inflammatory and tolerogenic response associated with gluten-free diet in CeD patients, suggesting a major role of this lectin in favoring resolution of inflammation and restoration of mucosal homeostasis. Thus, a coordinated network of galectins and their glycosylated ligands, exerting either anti-inflammatory or proinflammatory responses, may influence the interplay between intestinal epithelial cells and the highly specialized gut immune system in physiologic and pathologic settings.Fil: Sundblad, Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Quintar, Amado Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba; ArgentinaFil: Morosi, Luciano Gastón. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Niveloni, Sonia I.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Cabanne, Ana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Smecuol, Edgardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mauriño, Eduardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mariño, Karina Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bai, Julio C.. Universidad del Salvador; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Maldonado, Cristina Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba; ArgentinaFil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin

Características clínicas y evolución a largo plazo de una serie de pacientes con sprue refractario diagnosticados en una sola institución

Background: Refractory sprue (RS) is a rare and severe celiac-like enteropathy not responding to a strict gluten-free diet. Although prognosis is generally poor, little is known about the long-term outcome of patients. Aim: to report baseline characteristics and long-term outcome of a series of patients diagnosed and treated in a single institution. Materials: We report a retrospective cohort of 25 consecutive patients (15 females; mean age 46 yr; range 28-71) diagnosed with RS based on the presence of a non-responsive celiac-like enteropathy. All patients were intensively treated with a gluten-free diet, steroids, nutritional support and immunosupression. Results: Clinical and biological characteristics of patients suggest that, at least, 24 patients had clear evidences of celiac disease. HLA DQ2/DQ8 genes were present in all the 24 patients typed and autoimmune enteropathy was excluded in all. According to the genotyping, 12 patients had a polyclonal lymphocyte population (RS type I) and 13 exhibited monoclonal TCR-γ gene rearrangements (RS type II). Sixteen patients had evidence of ulcerative jejunitis (UJ) (7 in RS type I and 9 in type II). Overall median follow-up time after diagnosis of RS was 29 mo/patient (range 7 to 204) (45 mo for type I and 24 mo for type II). Overall mortality was 48% (12 patients), 6 in each type. Eight patients with UJ (50%), 3 with lymphoma (two T-cell and one B-cell type) and 4 (44%) without ulcers died during follow-up. The causes of death were sepsis in the context of a progressive deterioration but without overt malignancies (n=5), vascular causes (n=3) and severe malnutrition (n=1). Three- and 5-yr survival rate after diagnosis of RS for the overall population was 60% and 56%. There was no differences between type I (67%, 58%) and type II RS patients (54% for both periods). Patients with UJ had lower but non-significant 3- and 5-yr survival rates (56% and 50%, respectively) compared with patients without ulcers (78% and 66%). Survivors had a favorable outcome. While 11 patients persists asymptomatic, two other cases still have mild diarrhea and one low body weight. Conclusions: We confirm that RS is a severe celiac disease-related disorder with very high mortality. Diagnosis of overt lymphoma (12%) in our long-term follow-up was not as frequent as was reported by other groups. A proportion of patients persist in good health for a long time irrespective of the nature of the IEL infiltration or the presence of UJ.Fil: Mauriño, Eduardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Niveloni, Sonia Isabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Cherñavsky, Alejandra Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín. Laboratorio de Inmunogenética; ArgentinaFil: Sugai, Emilia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Vázquez, Horacio. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Pedreira, Silvia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Periolo, Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín. Laboratorio de Inmunogenética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Mazure, Roberto. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Smecuol, Edgardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Moreno, Maria L.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Litwin, Néstor. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Nachman, Fabio. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Kogan, Zulema. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Bai, Julio C.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; Argentin

The Risk of Contracting COVID-19 Is Not Increased in Patients With Celiac Disease

The World Health Organization declared coronavirus disease-2019 (COVID-19) a global pandemic in March 2020. Since then, there are more than 34 million cases of COVID-19 leading to more than 1 million deaths worldwide. Numerous studies suggest that celiac disease (CeD), a chronic immune-mediated gastrointestinal condition triggered by gluten, is associated with an increased risk of respiratory infections.1-3 However, how it relates to the risk of COVID-19 is unknown. To address this gap, we conducted a cross-sectional study to evaluate whether patients with self-reported CeD are at an increased risk of contracting COVID-19

Evaluación del grado de adherencia a la dieta libre de gluten por cuatro semanas, basada en la determinación de la excreción de péptidos inmunogénicos de gluten en materia fecal y orina. Estudio exploratorio, prospectivo y observacional

Los pacientes celíacos en dieta libre de gluten (DLG) están frecuentemente expuestos a la ingesta voluntaria o involuntaria. Sin embargo, se desconoce la frecuencia en que se producen transgresiones en la vida real de los pacientes celíacos tratados. Recientes desarrollos permiten la determinación de la presencia de péptidos inmunogénicos de gluten (GIP) en materia fecal y orina, y estos constituyen herramientas útiles para evaluar la excreción de péptidos, un fenómeno específico indicativo de transgresiones a la DLG.Exploramos los patrones de excreción de GIP en materia fecal y orina por 4 semanas en una serie de pacientes celíacos tratados con DLGEstudio descriptivo y prospectivo en pacientes en DLG por más de dos años. Al ingreso, los pacientes completaron un índice de síntomas celíacos (CSI) para determinar su estado clínico. Todos los pacientes recolectaron muestras de materia fecal y orina por 4 semanas, de acuerdo con el siguiente protocolo: una última deposición fecal de los viernes (indicativo de consumo de gluten durante días de semana) y muestras de orina el domingo a la mañana y a la noche (recolección representativa de consumo en fines de semana). Se adoptó este esquema considerando que representa una cobertura completa de posibles transgresiones en la semana. El esquema se repitió 4 semanas consecutivas. La detección de GIP se efectuó por la prueba de ELISA (iVYLISA GIPS®, Biomedal S. L. Spain), y la de orina por pruebas rápidas (GlutenDetect®; Biomedal S. L. Spain). A la tasa de excreción de GIP se la comparó con los niveles basales de anticuerpos DGP IgA y tTG IgA. Enrolamos 57 pacientes, de los que se excluyeron 4 por transgresiones voluntarias. Evaluamos 53 pacientes en DLG por un tiempo mediano de 8 años (RIQ 5 a 12). De ellos, 47 pacientes (88.7 %) excretaron GIP al menos una vez en 4 semanas. La excreción de GIP en fines de semana (muestras deorina) fue positiva en 37/53 pacientes (69.8 %), en tanto que en heces (días de semana) se detectó en 33/53 (62.3 %) (pNS). La mediana transgresiones para la población general fue de 3 veces/4 semanas (RIQ: 1-5), 2 veces/4 semanas (RIQ 1-4) para pacientes asintomáticos, y 3 veces/semana (RIQ2-4) para sintomáticos. La frecuencia de excreción de GIP en heces se incrementó significativamente con el progreso del estudio (1ª vs. 4ª semanas; p< 0.05). Se observó una correlación significativa entre la frecuencia de transgresiones en 4 semanas y la concentración de anticuerpos DGP IgA (rho0.49; p<0.0001). El estudio demostró, por primera vez en la literatura internacional, que existe una muy alta frecuencia de exposición al gluten en pacientes celíacos tratados con dieta libre de gluten por largo plazo,a pesar de que ellos consideraban que cumplían estrictamente la exclusión de gluten. El fenómeno ocurre independientemente de la presencia de síntomas. El 90 % de los pacientes realizan al menos una transgresión por semana en el período de cuatro semanas, y el promedio es de 3 semanas por mes.La frecuencia de indiscreciones alimentarias es mayor durante los fines de semana que durante los días de la semana.Además, nuestra investigación demostró que las herramientas convencionales empleadas para evaluar la adherencia a la dieta libre de gluten tienen una performance pobre cuando se las compara con la absolutamente específica determinación de la excreción fecal de GIP (método marcador específicoy sensible de la exposición al gluten). Nuestro estudio nos permite sugerir que la excreción de GIP en heces determinada dos veces a la semana por cuatro semanas es una estrategia apropiada para explorar las indiscreciones dietarías y mejorar la adherencia a la dieta libre de gluten

Celiac disease serology in dermatitis herpetiformis. Which is the best option for detecting gluten sensitivity?

Introducción: la dermatitis herpetiformis (DH), una lesión dermatológica consecuencia de sensibilidad al gluten y asociada a grados variables de enteropatía, constituye un modelo muy útil con el objeto de evaluar la eficacia de la serología de la enfermedad celíaca (EC) en pacientes con daño intestinal leve. Objetivo: explorar comparativamente la utilidad de una serie de anticuerpos empleados en EC en pacientes con DH. Métodos: analizamos una serie de 18 pacientes consecutivos con diagnóstico de DH por biopsia de piel que presentaban el más amplio espectro de daño intestinal variando desde una mucosa normal (n=6) a la atrofia vellosa total (AVT) (n=6) y pasando por atrofia vellosa parcial (AVP) (n=6). Se obtuvo plasma de todos los pacientes mientras consumían gluten. Las pruebas serológicas empleadas fueron anticuerpos antiendomisio, anti-transglutaminasa y atigliadina, y unas pruebas recientemente desarrolladas que detectan anticuerpos IgA e IgG dirigidos contra péptidos sintéticos deamidados derivados de la gliadina (a-GDP). Resultados: las diferentes pruebas tuvieron un comportamiento variable dependiendo del grado de lesión intestinal. Mientras que la mayoría de las pruebas detectaron a todos los pacientes con AVT, sólo el 50% de aquellos con histología normal tuvieron resultados positivos. Los pacientes con AVP tuvieron resultados discordantes. Asíb las pruebas clásicas fueron positivas en sólo algunos pacientes con daño leve, mientras que todos ellos fueron positivos a una prueba para detectar ambos isotipos del a-GDP. Conclusión: la determinación de anticuerpos a-GDP fue la herramienta más confiable con el objeto de identificar serológicamente la sensibilidad al gluten en pacientes con DH que presentan variables grados de daño intestinal. Otros estudios deberían explorar si estos hallazgos podrían ser extrapolados a pacientes con EC con enteropatía de grado leve

Significance of smooth muscle/anti-actin autoantibodies in celiac disease

Introduccion/objetivo: El anticuerpo anti-musculo liso (SMA) dirigido contra la proteína actina, un componente mayor del citoesqueleto de las células epiteliales, es el anticuerpo no-órgano específico más prevalente en enfermedad celíaca (EC). Nuestro objetivo fue explorar la importancia clínica de los anticuerpos anti- actina (AAA) y SMA en una serie de pacientes con EC. Métodos: Evaluamos 92 muestras serológicas de pacientes celíacos adultos recolectadas al momento del diagnóstico y la de 52 individuos controles no celíacos. Los pacientes fueron re-evaluados luego de un tiempo medio de 5 años en tratamiento. Evaluamos AAA tipo IgA mediante ELISA empleando un equipo comercial modificado y SMA IgA por inmunofluorescencia indirecta sobre sustrato de esófago de mono. Resultados: Al momento del diagnóstico, los pacientes celíacos tuvieron valores de AAA significativamente más elevados que los controles (p0.0001). Los AAA presentaron una correlación significativa con los anticuerpos anti-transglutaminasa tisular (r=0.62) y anti-gliadina (r=0.60) (p<0.00001), de igual modo que con la severidad del daño intestinal (p<0.05). Al momento del diagnóstico, se detectó SMA en el suero de 35 pacientes no controles. Los pacientes SMA positivos tuvieron valores significativamente mayores de AAA (p<0.002), un incremento del número de enfermedades autoinmunes asociadas (p<0.04), menarca tardía (p<0.04), niveles bajos de hemoglobina (p<0.01), incremento del clearance de a-1 antitripsina fecal (p<0.01) y mayor severidad de la diarrea (p<0.06). En ellos se evidenció una tendencia al desarrollo de complicaciones más severas durante el seguimiento (p=0.059). Conclusiones: Sugerimos que la presencia de un valor sérico aumentado de AAA tipo IgA podría ser un marcador altamente sensible de las alteraciones histoarquitecturales asociado a la enteropatía celíaca con potencial relevancia en el diagnóstico y seguimiento. La presencia de SMA parece definir un subgrupo de pacientes celíacos con un pronóstico clínico más severo

The simultaneous presence of IL-1B and TNFA two-positions risk haplotypes enhances the susceptibility for celiac disease

To assess the joint contribution of interleukin 1 beta (IL-1B) and tumor necrosis factor alpha (TNF?) to the genetic risk of developing celiac disease (CD), we analyzed four biallelic polymorphisms of TNFA and IL-1B genes in 228 patients and 244 healthy controls. The individual contribution of TNFA -308A and IL-1B -511C alleles was weak (OR 1.47 and 1.66, respectively) and was null for TNFA -238 A/G and IL-1B +3953 C/T single nucleotide polymorphisms (SNPs). Due to the potential linkage disequilibrium between TNFA, human leukocyte antigen (HLA) -DQA1 and HLA-DQB1 genes, only individuals carrying DQ2 antigen (DQ2-positive) were considered to perform haplotype analyses. Two-position risk haplotypes were first defined by the combined presence of -511C and +3953T alleles for IL-1B (OR 9.402) or -308A and -238A alleles for TNFA (OR 15.389). The TNFA/IL-1B combined haplotype-stratified association analysis showed that the simultaneous presence of TNFA risk and IL-1B non-risk haplotypes (OR 13.32) but not TNFA non-risk and IL-1B risk haplotypes (OR 0.71) is associated with CD. Interestingly, our data suggest that the coexistence of both risk haplotypes seems to work synergistically (OR 29.59), which enhances the risk of developing CD. © 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved