Targeting lymphoid-derived IL-17 signaling to delay skin aging

Skin aging is characterized by structural and functional changes that contribute to age-associated frailty. This probably depends on synergy between alterations in the local niche and stem cell-intrinsic changes, underscored by proinflammatory microenvironments that drive pleotropic changes. The nature of these age-associated inflammatory cues, or how they affect tissue aging, is unknown. Based on single-cell RNA sequencing of the dermal compartment of mouse skin, we show a skew towards an IL-17-expressing phenotype of T helper cells, γδ T cells and innate lymphoid cells in aged skin. Importantly, in vivo blockade of IL-17 signaling during aging reduces the proinflammatory state of the skin, delaying the appearance of age-related traits. Mechanistically, aberrant IL-17 signals through NF-κB in epidermal cells to impair homeostatic functions while promoting an inflammatory state. Our results indicate that aged skin shows signs of chronic inflammation and that increased IL-17 signaling could be targeted to prevent age-associated skin ailments.© 2023. The Author(s)

β-catenina, una proteïna amb diverses funcions en l'acoblament de factors transcripcionals i factors d'unions adherents

La β-catenina és una proteïna acobladora de factors transcripcionals i també de factors involucrats en la formació de les unions adherents en cèl·lules epitelials. En la primera part del treball es presenta un estudi de β-catenina i placoglobina,en el que s'ha caracteritzat la interacció d'aquestes proteïnes amb els seus cofactors. La β-catenina i la placoglobina estan composades per dos extrems N-i C-terminals i un domini central de repeticions armadillo, per on interaccionen amb la majoria de cofactors. De la mateixa manera com passa amb la β-catenina, els extrems de placoglobina també interaccionen amb el domini armadillo i regulen la capacitat de la placoglobina per unir-se als diferents factors. A més, els extrems terminals, i no el domini armadillo, són els que confereixen l'especificitat d'interacció a la β-catenina i a la placoglobina amb els seus cofactors. En la segona part de la tesi s'ha aprofundit en la interrelació entre dues vies de senyalització, la de β-catenina i la ruta de NF-κB. S'havia descrit una regulació negativa de β-catenina sobre l'activitat transcripcional del factor NF-κB. Per primera vegada s'ha detectat la formació de complexes de NF-κB amb E-cadherina i amb altres components implicats en adhesió cel·lular, amb una colocalització d'aquests factors en la membrana plasmàtica de la cèl·lula. De manera similar a com passa amb β-catenina, l'activitat transcripcional de NF-κB també estaria regulada per E-cadherina, evitant així la transcripció de gens mesenquimals.β-catenin is a coupling protein for transcription factors and proteins involved in adherent junctions formation in epithelial cells. In the first chapter a study of β-catenin and plakoglobin is presented. The interaction of these two proteins with their cofactors has been characterized. βcatenin and plakoglobin are composed of two N-and C-terminal tails and an armadillo-like repeat containing central domain, surface that interacts with most of the cofactors. As it has been described for β-catenin, plakoglobin terminal tails interact with the armadillo domain and regulate the binding with different factors. Moreover, the terminal tails, and not the armadillo domain, are the domains responsible for determining β-catenin and plakoglobin specificity of interaction with their cofactors. In the second chapter of this thesis the crosstalk between β-catenin and NF-κB signaling pathways has been studied in deep. For the first time the complexes formed by NF-κB and E-cadherin, among other intercellular adhesion molecules, have been detected. These complexes were localized at the cellular membrane. As it has been described for β-catenin, NF-κB transcriptional activity is controlled by E-cadherin, avoiding the expression of mesenchymal genes