Vankomütsiini individuaalse doosi ennustamine mittelineaarse ja lineaarse segamudeli abil

Ravimite manustamine sõltub ravimi farmakokineetikast (kirjeldab ravimi kontsentratsiooni muutumist inimese kehas pärast ravimi manustamist), mis indiviiditi erineb. Seetõttu tuleb erinevatele inimestele sama kontsentratsiooni saavutamiseks manustada erinevaid ravimi doose, mistõttu on vajalik individuaalseid doose osata ennustada. Patsientide grupp, kelle jaoks individuaalse doosi arvutamine võiks anda suurt kasu, on vankomütsiini - kitsa terapeutlise aknaga ravimit - saavad enneaegsed vastsündinud, kelle farmakokineetika on väga varieeruv. Käesoleva töö eesmärk on farmakokineetikas kasutatavat mittelineaarset segamudelit, kus uuritavaks tunnuseks on kontsentratsioon, ja lineaarset segamudelit, kus uuritavaks tunnuseks on doos, kasutades ennustada mingit kindlat vankomütsiini kontsentratsiooni saavutavat doosi vastsündinutel ja imikutel. Töö esimese osas antakse ülevaade farmakokineetikast, mittelineaarsest ja lineaarsest segamudelist ning individuaalse doosi ennustamise meetoditest. Töö teises osas koostatakse mittelineaarne ning lineaarne segamudel vankomütsiinravil olnud vastsündinutelt ja imikutelt mõõdetud vankomütsiini kontsentratsioone kasutades ning võrreldakse koostatud mudelite doosi ennustamisvõimet. Tööst selgus, et lineaarse segamudeli doosi ennustamisvõime on märgatavalt parem kui mittelineaarse segamudeli korral. Ootuspäraselt on doosi ennustamine täpsem tinglike ennustuste korral, st kui on kasutatud vastsündinult või imikult eelnevalt mõõdetud kontsentratsioonide põhjal hinnatud individuaalseid juhuslikke mõjusid, võrreldes marginaalsete ennustustega

Farmakokineetika alustalad arstilt arstile

Medikamentoossele ravile võib läheneda kolmest vaatenurgast (vt joonis 1). 1.  Ravimi eesmärk on avaldada organismile efektiivset toimet, vältides samal ajal toksilisust nii toimekohas kui ka kogu ülejäänud organismis. Toimet, mida ravim organismile avaldab, kirjeldab farmakodünaamika. 2.  Organismi eesmärk on ravim kui sissetungija võimalikult kiiresti kahjutuks teha ning kehast kõrvaldada. Toimet, mida organism ravimile avaldab, kirjeldab farmakokineetika. 3.  Arsti eesmärk on aidata ravimil n-ö vaenlase tagalasse tungida ehk arst peaks manustama ravimit viisil, mis tagaks paratamatutest farmakokineetilistest protsessidest hoolimata ravimi jõudmise oma toimekohta (nt raku või patogeeni retseptorile) just õiges kontsentratsioonis. Osal komplitseeritud haiguskuluga patsientidel (nt enneaegsed vastsündinud, mitmete raskete kaasuvate haigustega patsiendid, intensiivravi-, onkoloogilised, põletushaiged jt) võib farmakokineetika olulisel määral keskmisest erineda (s.t et inimeste vahel esineb suur varieeruvus) ja/või sama patsiendi puhul ka ajas kiiresti muutuda. Ravimi kontsentratsiooni pisteline jälgimine annab olulist teavet individuaalse farmakokineetika kohta, kuid tulemuse tõlgendamine ning selle alusel annuse kohandamine osutub ikkagi sageli keeruliseks. Et paremini mõista, mis patsiendi organismis ravimiga toimub ning millest see võiks tingitud olla, on artikli eesmärk õpikute (1–4) toel pakkuda arstile lühikest värskenduskursust farmakokineetika põhiprintsiipidest. Ravimimonitooringuga seotud nüansid ning annuse individuaalse  kohandamise tänapäevased tehnoloogilised võimalused jäävad ootama jätkuartiklit. Artikli käsitlusalast jäävad seekord välja ka farmakodünaamilised protsessid (nt pärilikud retseptori ja/või signaaliraja iseärasused, tolerantsuse teke, ravimite koosmõjud retseptoril jms)

Noroviiruse tüved Eestis 2015–2016 ägeda gastroenteriidiga hospitaliseeritud lastel vanuses 0–18 aastat

Eesti Arst 2022; 101(9):50

Ampitsilliini farmakokineetika enneaegsetel ja ajalistel vastsündinutel esimesel elunädalal

Eesti Arst 2022; 101(2):12

Koagulaas-negatiivsed stafülokokid enneaegsete vastsündinute seedetraktis ja nende emade rinnapiimas

Väitekirja elektrooniline versioon ei sisalda publikatsiooneKoagulaas-negatiivsed stafülokokid (KoNS), peamiselt Staphylococcus epidermidis, on sagedased seedetrakti ja nahka koloniseerivad ning samas ka hilist sepsist põhjustavad bakterid enneaegsetel vastsündinutel. Sepsist põhjustavad tüved omavad virulentsust suurendavaid geene ja satuvad vereringesse nahalt veresoonekateetrite kaudu, kuid ka translokatsiooni seedetraktist peetakse võimalikuks. Oma ema rinnapiimaga toitmine vähendab sepsise tekkeriski, olles arvatavasti vähemvirulentsete tüvede allikas vastsündinu jaoks. Käesoleva uurimistöö eesmärk oli kirjeldada enneaegsete vastsündinute seedetrakti ja naha ning nende emade rinnapiima kolonisatsiooni KoNS-dega ning hinnata kolonisatsiooni seost sepsise tekkega. Kokku kahes uuringus isoleeriti KoNS 276 vastsündinute intensiivravi osakonda hospitaliseeritud vastsündinu seedetraktist ning 49 enneaegse ja 20 terve ajalise vastsündinu seedetraktist ja nahalt ning emade rinnapiimast. KoNS genotüpeeriti ning määrati virulentsusega seotud geenide olemasolu. S. epidermidis koloniseeris peaaegu kõiki enneaegseid ning kõiki ajalisi vastsündinuid ja emasid. Esimesel elunädalal olid peaaegu kõik ajalised, kuid vähem kui veerand enneaegsetest vastsündinutest koloniseeritud ema rinnapiimas olevate tüvedega. Enneaegsed võrreldes ajaliste vastsündinutega olid koloniseeritud virulentsemate tüvedega. Rohkem kui pooltel enneaegsetest vastsündinutest, kellel tekkis KoNS poolt põhjustatud sepsis, oli sepsist põhjustav tüvi seedetraktis ja pooltel nahal enne sepsise teket. Ühegi ema rinnapiimast sepsist põhjustavaid tüvesid ei isoleeritud. Võrreldes ajalistega oli enneaegsete vastsündinute emade rinnapiimas sagedamini virulentsemaid S. epidermidis tüvesid, nendega koloniseerumise riski suurendas ema haiglas viibimine esimese kuu jooksul pärast sünnitust. Siiski olid enneaegsete vastsündinute emade rinnapiima tüved vähem virulentsed võrreldes enneaegseid vastsündinuid koloniseerivate tüvedega ja esimese elukuu lõpuks koloniseerisid suurt osa vastsündinutest. Kokkuvõttes, seedetrakt võib olla sepsist põhjustavate KoNS tüvede allikas enneaegsetel vastsündinutel. Ema rinnapiimas leiduvad vähem virulentsed tüved asendavad algselt seedetrakti koloniseerivad virulentsemad tüved.Coagulase-negative staphylococci (CoNS), mostly Staphylococcus epidermidis, are common colonizers of gut and skin, but also the commonest causative agents of late-onset sepsis (LOS) in preterm neonates. Invasive strains carry virulence-related genes and are considered to enter the bloodstream from skin through intravascular catheters; translocation from gut has been proposed, but not yet confirmed. Mother’s own breast milk (BM) reduces the risk of LOS, hypothetically due to being a source of less virulent CoNS compared with those causing LOS. The aim of this thesis was to assess the relationship between colonization with CoNS of gut and skin of preterm neonates, BM of their mothers and development of LOS. In two studies, CoNS from rectal swabs of 276 neonates hospitalized in neonatal intensive care unit and stool and skin swabs of 49 preterm neonates and 20 healthy non-hospitalized term neonates and BM of their mothers were genotyped and the presence of genes contributing to virulence was determined. S. epidermidis colonized nearly all preterm neonates and all term neonates and mothers. In the first week of life, nearly all term neonates, but less than a quarter of preterm neonates harboured in gut and on skin S. epidermidis strains genetically similar to those in mother’s BM. Compared with healthy term neonates, preterm neonates were colonized with more virulent S. epidermidis strains. More than half of preterm neonates with LOS caused by CoNS were colonized with invasive strain in gut and half on skin prior to the onset of LOS. None of the mothers had LOS-causing strain in BM. BM of mothers of preterm compared with term neonates contained more often virulent S. epidermidis, whereas the odds of colonization increased with increasing duration of mother’s hospitalization during the first month after delivery. Still, strains in BM of mothers of preterm neonates were less virulent compared with those colonizing their neonates and by the end of the first month of life colonized gut of the majority of preterm neonates. In conclusion, gut can be the source of invasive CoNS strains in preterm neonates. Initially colonizing virulent strains in gut are gradually replaced by less virulent strains present in mother’s BM

Effect of early directed implementation of family-integrated care measures on colonisation with Enterobacteriaceae in preterm neonates in NICU

Background Hospital-acquired strains (HASs) and multiresistant strains in neonatal intensive care unit often harbour virulence and resistance mechanisms, carrying the risk of invasive infections. We describe colonisation with Enterobacteriaceae in neonates receiving early directed versus routine family-integrated care (FIC) within the first month of life.Methods A prospective cohort study included neonates with a gestational age below 34 weeks. During the first period, neonates were admitted to an open bay unit with transfer to the single-family room if available; feeding with the mother’s own breast milk (MOBM) was introduced within 24 hours, and skin-to-skin contact (SSC) within 5 days of life (the routine care group). During the second period, following a wash-in of 2 months, care in a single-family room within 48 hours, the introduction of MOBM within two and SSC in 48 hours were applied (the intervention group). Enterobacteriaceae isolated from neonatal stool, breast milk and parental skin swabs were genotyped, Simpson’s Index of Diversity (SID) calculated, and extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) detected.Results In 64 neonate-parents’ groups, 176 Enterobacteriaceae, 87 in routine care and 89 in the intervention group were isolated; 26 vs 18 were HAS and one vs three ESBL positive, respectively. In the intervention group compared with the routine care group, SSC and MOBM feeding was started significantly earlier (p<0.001); during the first week of life, time spent in SSC was longer (median hours per day 4.8 (4–5.1) vs 1.9 (1.4–2.6), p<0.001) and the proportion of MOBM in enteral feeds was higher (median (IQR) 97.8% (95.1–100) vs 95.1% (87.2–97.4), p=0.011). Compared with the routine care group, the intervention group had higher SID and a reduction of HAS by 33.1% (95% CI 24.4% to 42.4%) in time series analysis.Conclusions Early implementation of FIC measures may hold the potential to increase diversity and reduce colonisation with HAS Enterobacteriaceae

Acute gastroenteritis hospitalizations after implementation of universal mass vaccination against rotavirus

Eesti Arst 2020; 99(7):44

A novel approach for pharmacological substantiation of safety signals using plasma concentrations of medication and administrative/healthcare databases: A case study using Danish registries for an FDA warning on lamotrigine

PHARMACOM-EPI is a novel framework to predict plasma concentrations of drugs at the time of occurrence of clinical outcomes. In early 2021, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) issued a warning on the antiseizure drug lamotrigine claiming that it has the potential to increase the risk of arrhythmias and related sudden cardiac death due to a pharmacological sodium channel-blocking effect. We hypothesized that the risk of arrhythmias and related death is due to toxicity. We used the PHARMACOM-EPI framework to investigate the relationship between lamotrigine’s plasma concentrations and the risk of death in older patients using real-world data. Danish nationwide administrative and healthcare registers were used as data sources and individuals aged 65 years or older during the period 1996 – 2018 were included in the study. According to the PHARMACOM-EPI framework, plasma concentrations of lamotrigine were predicted at the time of death and patients were categorized into non-toxic and toxic groups based on the therapeutic range of lamotrigine (3–15 mg/L). Over 1 year of treatment, the incidence rate ratio (IRR) of all-cause mortality was calculated between the propensities score matched toxic and non-toxic groups. In total, 7286 individuals were diagnosed with epilepsy and were exposed to lamotrigine, 432 of which had at least one plasma concentration measurement The pharmacometric model by Chavez et al. was used to predict lamotrigine’s plasma concentrations considering the lowest absolute percentage error among identified models (14.25 %, 95 % CI: 11.68–16.23). The majority of lamotrigine associated deaths were cardiovascular-related and occurred among individuals with plasma concentrations in the toxic range. The IRR of mortality between the toxic group and non-toxic group was 3.37 [95 % CI: 1.44–8.32] and the cumulative incidence of all-cause mortality exponentially increased in the toxic range. Application of our novel framework PHARMACOM-EPI provided strong evidence to support our hypothesis that the increased risk of all-cause and cardiovascular death was associated with a toxic plasma concentration level of lamotrigine among older lamotrigine users