Associations between ventricular size and diffusivity in patients with post-acute traumatic brain injury; a diffusion tensor tractography study

Purpose: To evaluate if diffusion parameters in the cingulum of patients with post-acute traumatic brain injury (TBI) are associated with the size of the lateral ventricles. Methods: MRI at 3T including diffusion tensor imaging (DTI) was performed for 80 normal subjects (19-56 years) and 77 patients with TBI (18-56 years, 40 with mild and 37 with moderate-to-severe TBI). Mean diffusivity (MD) and fractional anisotropy (FA) were measured by tractography at a FA threshold of 0.30. Additionally, core MD, FA, axial diffusivity (AD) and radial diffusivity (RD) were analyzed using tractography-based core analysis in a volume of 3.0 cm3. The parameters were correlated with corresponding cross-sectional coronal areas of lateral ventricles (ALV). Results: In patients with TBI, ALVs were larger than in controls. Of the DTI parameters, there were significant differences only in core FA and RD values between patients and controls. In controls, ALVs correlated positively with tract volumes (r=0.33) and core FAs (r=0.29) and negatively with MDs (r=-0.29), core MDs (r=-0.36) and RDs (r=-0.34) of the cingulum. In patients with mild TBI, the volumes of cingulum correlated positively (r=0.35) with ALV. Other DTI parameters did not correlate with the ALV in the patient groups. Conclusion: In patients with TBI, DTI parameters of the cingulum generally do not correlate with ventricular size, as they do in normal controls. This can be due to the coexisting but conflicting effects of traumatic axonal injury and ventricular enlargement on diffusion. This phenomenon may mask abnormalities when using DTI to detect abnormalities of the cingulum in patients with TBI. Keywords: Diffusion tensor imaging – Diffusion tensor tractography – Cingulum – Traumatic brain injur

Load-bearing Capacity of Corroded Reinforced Concrete Structures Caused by Carbonation and Exposed to XC4

Concrete corrosion can be visualized as a combination of chemical reaction on concrete and electrochemical reaction on steel reinforcement. Failure of steel reinforcement due to corrosion can inflict significant stress on concrete during load distribution. As such, it is necessary to analyse the long-term effects of corrosion on the load bearing capacity and bending strength of steel reinforcement. This research investigated the mechanical and electrochemical properties of concrete exposed to long-term corrosion for a period of 16 years. Non-destructive testing like crack width measurements, visual examination, electrochemical measurements using Galva Pulse and determination of average chloride content were undertaken to identify the state of corrosion and to ascertain the impact of corrosion on the chemical properties of concrete. Further testing included mechanical tests for load-bearing capacity and compressive strength. The electrochemical measurement results signified the condition of the corroded beam specimens and provided the degree of corrosion at the time of experimentation. Beam specimens with large crack widths, and reinforcement bar diameters showed poor resistance to corrosion. Load-bearing capacities of above mentioned corroded beam specimens were lower when compared to the original measurements before exposure started. The reason was the reduction in cement-steel bonding due to the expansion of rust in the structure. However, compressive strength of concrete almost doubled due to continuous hydration occurring during the cyclic wetting and drying period. This increase in compressive strength of concrete compensated the reduction in load-bearing capacity

Nuclear stress granules: the awakening of a sleeping beauty?

Nuclear stress granules are subnuclear compartments that form in response to heat shock and other stress stimuli. Although many components of nuclear stress granules have been identified, including HSF1 and pre-mRNA processing factors, their function remains a mystery. A paper in this issue describes the stress-induced transcriptional activation of one of the nuclear stress granule target sites, a heterochromatic region that has been considered silent (Jolly et al., 2004). These intriguing findings will certainly give the research of these structures a new twist

Pharmacogenetic Variation at CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19 : Population Genetic and Forensic Aspects

Pharmacogenetics deals with genetically determined variation in drug response. In this context, three phase I drug-metabolizing enzymes, CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19, have a central role, affecting the metabolism of about 20-30% of clinically used drugs. Since genes coding for these enzymes in human populations exhibit high genetic polymorphism, they are of major pharmacogenetic importance. The aims of this study were to develop new genotyping methods for CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19 that would cover the most important genetic variants altering the enzyme activity, and, for the first time, to describe the distribution of genetic variation at these loci on global and microgeographic scales. In addition, pharmacogenetics was applied to a postmortem forensic setting to elucidate the role of genetic variation in drug intoxications, focusing mainly on cases related to tricyclic antidepressants, which are commonly involved in fatal drug poisonings in Finland. Genetic variability data were obtained by genotyping new population samples by the methods developed based on PCR and multiplex single-nucleotide primer extension reaction, as well as by collecting data from the literature. Data consisted of 138, 129, and 146 population samples for CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19, respectively. In addition, over 200 postmortem forensic cases were examined with respect to drug and metabolite concentrations and genotypic variation at CYP2D6 and CYP2C19. The distribution of genetic variation within and among human populations was analyzed by descriptive statistics and variance analysis and by correlating the genetic and geographic distances using Mantel tests and spatial autocorrelation. The correlation between phenotypic and genotypic variation in drug metabolism observed in postmortem cases was also analyzed statistically. The genotyping methods developed proved to be informative, technically feasible, and cost-effective. Detailed molecular analysis of CYP2D6 genetic variation in a global survey of human populations revealed that the pattern of variation was similar to those of neutral genomic markers. Most of the CYP2D6 diversity was observed within populations, and the spatial pattern of variation was best described as clinal. On the other hand, genetic variants of CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19 associated with altered enzymatic activity could reach extremely high frequencies in certain geographic regions. Pharmacogenetic variation may also be significantly affected by population-specific demographic histories, as seen within the Finnish population. When pharmacogenetics was applied to a postmortem forensic setting, a correlation between amitriptyline metabolic ratios and genetic variation at CYP2D6 and CYP2C19 was observed in the sample material, even in the presence of confounding factors typical for these cases. In addition, a case of doxepin-related fatal poisoning was shown to be associated with a genetic defect at CYP2D6. Each of the genes studied showed a distinct variation pattern in human populations and high frequencies of altered activity variants, which may reflect the neutral evolution and/or selective pressures caused by dietary or environmental exposure. The results are relevant also from the clinical point of view since the genetic variation at CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19 already has a range of clinical applications, e.g. in cancer treatment and oral anticoagulation therapy. This study revealed that pharmacogenetics may also contribute valuable information to the medicolegal investigation of sudden, unexpected deaths.Farmakogenetiikka tutkii yksilöiden lääkeainevasteeseen vaikuttavia perinnöllisiä tekijöitä. Lääkeaineita metaboloivat entsyymit CYP2D6, CYP2C9 ja CYP2C19 ovat keskeisiä farmakogeneettisessä tutkimuksessa, sillä niiden kautta metaboloituu noin 20-30% kliinisesti käytetyistä lääkeaineista ja ne ovat geneettisesti polymorfisia. Entsyymien aktiivisuus vaihtelee hitaasta ultranopeaan, minkä seurauksena yksilöt voivat altistua esimerkiksi lääkeaineiden yllättäville sivu- ja yhteisvaikutuksille. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kehittää CYP2D6-, CYP2C9- ja CYP2C19-geeneille genotyypitysmenetelmä, joka kattaa tärkeimmät entsyymien aktiivisuuteen vaikuttavat mutaatiot, ja kuvata näiden geenien variaatio erilaisissa ihmisväestöissä ensimmäistä kertaa maailmanlaajuisessa mittakaavassa. Lisäksi farmakogenetiikkaa sovellettiin oikeuslääketieteeseen tutkimalla geneettisen variaation merkitystä kuolemaan johtaneissa lääkeainemyrkytyksissä. Kehitetyt genotyypitysmenetelmät perustuivat polymeraasiketjureaktioon ja minisekvensointiin ja ne osoittautuivat luotettaviksi ja edullisiksi. Tutkimuksen aineisto, joka koostui 138 (CYP2D6), 129 (CYP2C9) ja 146 (CYP2C19) populaationäytteestä, kerättiin sekä genotyypittämällä uusia näytteitä että keräämällä aineistoa kirjallisuudesta. CYP2D6-geenin variaation molekulaarinen analysointi osoitti, että sen maailmanlaajuinen vaihtelu ihmisväestöissä on verrattavissa neutraalien genomisten markkereiden variaatioon: suurin osa diversiteetistä oli yksilöiden välillä ja vaihtelu eri maantieteellisillä alueilla oli asteittaista. Toisaalta kaikkien tutkittujen geenien muuttuneen entsyymiaktiivisuuden variantit olivat yleisiä ja esiintyivät tietyillä maantieteellisillä alueilla hyvin korkeilla frekvensseillä. Variaation analysointi suomalaisessa väestössä myös osoitti, että väestödemografiset tekijät voivat vaikuttaa merkittävästi farmakogeneettiseen variaatioon. Tutkimuksen tulokset korostavat yksilöllisen lääkehoidon merkitystä. Tutkittujen geenien variaatio voidaan ottaa huomioon esimerkiksi joidenkin syöpälääkkeiden, veren hyytymistä ehkäisevien lääkkeiden ja protonipumpun estäjien annostelussa optimaalisen hoitovasteen saavuttamiseksi. Farmakogenetiikka osoittautui merkittäväksi tekijäksi myös oikeuslääketieteellisessä kuolinsyynselvityksessä. Geneettisen variaation vaikutus trisyklisen masennuslääkkeen amitriptyliinin metaboliaan havaittiin oikeuslääketieteellisessä näytemateriaalissa. Lisäksi kuolemaan johtaneen doksepiini-myrkytyksen yhtenä vaikuttavana tekijänä todettiin olleen geneettinen variaatio CYP2D6-entsyymissä

Service life of hot-dip galvanised reinforcement bars in carbonated and chloride-contaminated concrete

The dissertation presents the work studying the factors influencing on the service life of hot-dip galvanised reinforcement bars. The experimental part of the study consisted of accelerated corrosion tests among others. The comparison of the measured crack width of concrete with the rate of corrosion values, and also with other measured values such as the corrosion potential, the resistivity of concrete, and the mechanical properties of the steel indicated no correlation irrespective of the duration of the exposure or type of aggressive liquid. The rate of corrosion decreased as a function of exposure time. This was not dependent on the water-to-cement ratio of concrete. Three probable corrosion mechanisms are determined for hot-dip galvanised reinforcement bars in cracked concrete, based on long-term durability tests and other studies. The first mechanism consists of a local dissolution of the eta (η) and zeta (ζ) phases of the zinc layer. In the second mechanism, as a result of the non-uniformity of the zinc coating, local dissolution of the eta (η) and zeta (ζ) phases, together with longitudinal and perpendicular cracking in the zinc layer, may lead to the local separation of the zinc layer. In the third mechanism, as a result of the non-uniformity of the zinc coating, full dissolution of eta (η) phase and partial dissolution of the zeta (ζ) phase, together with longitudinal and perpendicular cracking in the ferrite, may lead to the local separation of the zinc layer and the ferrite. The effects of different reinforcing steels on the service life of outdoor concrete structures were estimated through calculations. A stochastic method based on the probability of damage, Monte Carlo simulation, and reliability and sensitivity analyses were also used. In carbonated intact and cracked concrete the use of hot-dip galvanised reinforcement bars could double the service life compared with the use of ordinary steel reinforcement bars. In chloride-contaminated intact concrete the service life as a result of using hot-dip galvanised reinforcement bars is 3-5 times longer compared with ordinary steel reinforcement bars. The conclusion is based on the results received with the critical water-soluble chloride content, 1.0-1.5 wt%CEM, which is substantially higher than the critical water-soluble chloride content, 0.3-0.4 wt%CEM, for ordinary steel reinforcement bars

Forest and environmental income dependency in rural livelihoods : a case study of three villages in Mahaxay District, Lao PDR

Viime vuosina Laosin pääosin alkutuotantoon pohjautuva talous on kasvanut nopeasti, mutta köyhyys on edelleen maanlaajuinen ongelma. Talouskasvu näkyy myös Laosin maaseudulla elävän väestön (61% laosilaisista) toimeentulossa, jotka ovat vahvasti riippu-vaisia metsistä ja ympäristöstä. Metsätuotteiden roolia toimeentulossa on tutkittu laajalti, mutta puutuotteiden merkitystä sekä metsätuotteiden määrän ja saatavuuden muutosta on tarkasteltu niukalti. Tutkimuskysymys on, kuinka riippuvaista Laosin maaseudun väestö on metsistä ja ympäristöstä. Tähän vastataan arvioimalla metsä- ja ympäristötuotteiden osuus kotitalouden kokonaistuloista, sekä niiden merkitys ravintona. Tutkimuksen muut tavoitteet ovat i) arvioida, mistä metsä- ja ympäristötuotteista kotitaloudet ovat kaikista riippuvaisimpia, ii) verrata puun ja muiden metsä- ja ympäristötuotteiden merkitystä toimeentulossa, sekä iii) selvittää, kuinka näiden hyödykkeiden määrä ja saatavuus ovat muuttuneet, sekä kuinka niiden odotetaan muuttuvan lähitulevaisuudessa. Tutkimuksen primääridata kerättiin kolmesta tarkoituksellisesti valitusta kylästä maaliskuussa 2016 Mahaxayn alueella Laosissa. Kaikkiaan 90 satunnaisesti valittua kotitaloutta haastateltiin puolistrukturoiduissa haastatteluissa. Lisäksi jokaisessa kylässä toteutettiin kaksi fokusryhmähaastattelua ja yksi avainhenkilöhaastattelu taustatiedon keräämiseksi. Tutkimukseen haastatellut kotitaloudet ovat yhä vahvasti riippuvaisia metsistä. Syrjäisimmässä kylässä 80 % kotitalouksista olisi kokenut ravinnonpuutetta ilman metsätuotteita. Keskimäärin 12 % kotitalouksien rahallisesta tulosta ansaittiin metsä- ja ympäristötuotteilla. Omaan käyttöön kerätyillä metsä- ja ympäristötuotteilla oli rahassa mitattuna myyntituloa suurempi merkitys kaikissa kylissä. Kylien välillä oli myös merkittäviä eroja: köyhin kylä on myös kaikista riippuvaisin metsä- ja ympäristötuotteista. Eniten merkitystä toimeentulossa oli syötävillä metsä- ja ympäristötuotteilla. Bambunversoja, polttopuuta ja sieniä kerättiin eniten. Keräämisen näkökulmasta kesantoalueet olivat kaikista tärkein metsä- ja ympäristötyyppi. Metsätuotteiden määrässä ja saatavuudessa oli ollut laskeva trendi viimeisen viiden vuoden aikana ja useimmat kotitaloudet odottivat laskun jatkuvan myös lähitulevaisuudessa. Väestönkasvu, metsäkato ja metsien laadun heikkeneminen, jotka ovat tiiviissä yhteydessä Laosin talouden murrokseen, uhkaavat tutkimuksessa kuvatun kaltaista metsä- ja ympäristöriippuvuutta. Maaseudun väestön vahva metsäriippuvuus tulisi huomioida myös poliittisessa päätöksenteossa, kun maa tavoittelee ympäristöarvot huomioivaa taloudellista kehitystä.In recent years, the Laos economy – driven by the primary sector – has been growing fast, however poverty remains widespread. Economic growth is also influencing the livelihoods of rural people who account for 61% of Lao population and depend highly on forests and environmental resources. Many studies address the role of NTFPs in rural livelihoods globally but the total contribution of forests and environmental resources, and the associated changes in their access and availability, have generally been neglected, also in Laos. The overarching research question of this study aims to determine how dependent rural Lao livelihoods are on forest and environmental products by estimating their contribution in total household income and food security. The other objectives are i) to find out which forest and environmental products households are the most dependent on, ii) to compare NTFPs and timber in their contribution to livelihoods, and iii) to learn how the access to, and the number of, forest products has changed in the past and whether they are expected to change in the future. The primary data used in this study was collected in Mahaxay District, Central Lao PDR in March 2016. Altogether 90 randomly selected households were interviewed using semi-structured surveys in three sample villages purposefully selected along a remoteness gradient. In addition, two focus group discussions (one male and one female) and one key informant interview were conducted in each village to collect village-level background information. It was found that the sample households rely heavily on forests and the environment, especially for food products. In the most remote village 80% of the households would not have had enough to eat without the contribution of NTFPs in their nutrition. On average forest and environmental products contributed to 12% of the cash income of the households interviewed. The cash-equivalent value of subsistence income from forest and environmental products is higher than that of cash income from their sales all three sample villages. There were significant differences between the villages: the poorest village was also the most dependent on forest products for both cash and subsistence income. NTFPs were remarkably more important than timber for both subsistence and cash income. Bamboo shoots, firewood and mushrooms were the most collected forest products. Fallow was the most important land-use type for forest and environmental product collection. There was a strong decrease in both access to forest products and their availability in the past five years, and most sample households also expected the trend of decline to continue into the future. The kind of reliance on forests and wild lands described in this study is threatened by population growth, deforestation and forest degradation associated with Laos’ rapid economic transition. The strong dependency of the rural Lao population on forest and environmental income should be considered also by the Lao government in the aim for green economic transition

Ruokatorven synnynnäisen puutoksen myöhäisvaikutukset

Esophageal atresia (EA), a common congenital anomaly comprising interrupted esophagus with or without a tracheoesophageal fistula (TEF), affects one in 2840 newborns. Over half have associated anomalies. After EA repair in infancy, gastroesophageal reflux (GER) and esophageal dysmotility and respiratory problems are common. As there exist no previous population-based long-term follow-up-studies on EA, its long-term sequelae are unclear. The aims of this study were to assess the cancer incidence (I), esophageal morbidity and function (II), respiratory morbidity (III), and the spinal defects (IV) in adults with repaired EA. All patients treated for EA at the Hospital for Children and Adolescents, University of Helsinki, from 1947 to 1985 were identified, and those alive with their native esophagus were contacted, and the first hundred who replied made up the study group. The patients were interviewed, they filled in symptom questionnaires, and they underwent esophageal endoscopy and manometry, pulmonary function tests, and a full orthopedic evaluation was performed with radiographs of the spine. The questionnaire was also sent by mail to adults with repaired EA not attending the clinical study, and to 287 general population-derived controls matched for age, gender, and municipality of residence. Incidence of cancer among the study population was evaluated from the population-based countrywide cancer registry. 169 (72%) adults with repaired EA replied; 101 (42%) (58 male) participated in the clinical studies at a median age of 36 years (range, 22-56). Symptomatic GER occurred in 34% and dysphagia in 85% of the patients and in 8% and 2% of the controls (P<0.001 for both). The main endoscopic findings included hiatal hernia (28%), Barrett´s esophagus (11%), esophagitis (8%), and stenotic anastomosis (8%). Histology revealed esophagitis in 25 individuals, and epithelial metaplasia in another 21. At immunohistochemistry, CDX2-positive columnar epithelial metaplasia was present in all 21 individuals, and 6 of these also demonstrated goblet cells and MUC2 positivity. In all histological groups, GER and dysphagia were equally common (P=ns). Esophageal manometry demonstrated non-propagating peristalsis in most of the patients, and low ineffective pressure of the distal esophageal body in all. The changes were significantly worse in those with epithelial metaplasia (P≤0.022). Anastomotic complications (OR 8.6-24, 95%CI 1.7-260, P=0.011-0.008), age (OR 20, 95%CI 1.3-310, P=0.034), low distal esophageal body pressure (OR 2.6, 95%CI 0.7-10, P=0.002), and defective esophageal peristalsis (OR 2.2, 95%CI 0.4-11, P=0.014) all predicted development of epithelial metaplasia. Despite the high incidence of esophageal metaplasia, none of the EA patients had suffered esophageal cancer, according to the Finnish Cancer Registry. Although three had had cancer (SIR, 1.0; 95% CI, 0.20-2.8). The overall cancer incidence among adults with repaired EA did not differ from that of the general Finnish population. Current respiratory symptoms occurred in 11% of the patients and 2% of the controls (P<0.001). Of the patients, 16%, and 6% of the controls had doctor-diagnosed asthma (P<0.001). A total of 56% and 70% of the patients and 20% and 50% of the controls had a history of pneumonia and of bronchitis (P<0.001 for both). Respiratory-related impaired quality of life was observable in 11% of the patients in contrast to 6% of the controls (P<0.001). PFT revealed obstruction in 21 of the patients, restriction in 21, and both in 36. A total of 41 had bronchial hyper-responsiveness (BHR) in HCT, and 15 others had an asthma-like response. Thoracotomy-induced rib fusion (OR 3.4, 95%CI 1.3-8.7, P=0.01) and GER-associated epithelial metaplasia in adulthood (OR 3.0, 95%CI 1.0-8.9, P=0.05) were the most significant risk factors for restrictive ventilatory defect. Vertebral anomalies were evident in 45 patients, predominating in the cervical spine in 38. The most significant risk factor for the occurrence of vertebral anomalies was any additional anomaly (OR 27, 95%C I8-100). Scoliosis (over 10 degrees) was observable in 56 patients, over 20 degrees in 11, and over 45 degrees in one. In the EA patients, risk for scoliosis over 10 degrees was 13-fold (OR 13, 95%CI 8.3-21) and over 20 degrees, 38-fold (OR 38, 95%CI 14-106) when compared to that of the general population. Thoracotomy-induced rib fusion (OR 3.6, 95%CI 0.7-19) and other associated anomalies (OR 2.1, 95%CI 0.9-2.9) were the strongest predictive factors for scoliosis. Significant esophageal morbidity associated with EA extends into adulthood. No association existed between the esophageal symptoms and histological findings. Surgical complications, increasing age, and impaired esophageal motility predicted development of epithelial metaplasia after repair of EA. According to our data, the risk for esophageal cancer is less than 500-fold that of the general population. However, the overall cancer incidence among adults with repaired EA did not differ from that of the general population. Adults with repaired EA have had significantly more respiratory symptoms and infections, as well as more asthma, and allergies than does the general population. Thoracotomy-induced rib fusion and GER-associated columnar epithelial metaplasia were the most significant risk factors for the restrictive ventilatory defect that occurred in over half the patients. Over half the patients with repaired EA are likely to develop scoliosis. Risk for scoliosis is 13-fold after repair of EA in relation to that of the general population. Nearly half the patients had vertebral anomalies. Most of these deformities were diagnosed neither in infancy nor during growth. The natural history of spinal deformities seems, however, rather benign, with spinal surgery rarely indicated.Väitöstutkimuksella uutta tietoa ruokatorven synnynnäisen puutoksen myöhäisvaikutuksista Puolivuosisataa ruokatorvikorjausleikkauksia Suomessa Väitöstutkimus selvitti ruokatorven synnynnäisen puutoksen myöhäisvaikutuksia. Ruokatorven synnynnäinen puutos eli ruokatorviatresia on melko yleinen ruokatorven synnynnäinen kehityshäiriö, jossa ruokatorven yläosa muodostaa umpipussin, ja lisäksi ruokatorven ja henkitorven välillä on yleensä yhdyskanava. Suomessa syntyy vuosittain noin 20 ruokatorviatresia-lasta. Yli puolella on lisäksi jokin muu kehityshäiriö. Ensimmäiset onnistuneet ruokatorviatresian korjausleikkaukset tehtiin Suomessa vuonna 1947. Vanhimmat potilaat lähestyvät kuudenkymmenen vuoden ikää. Mahanesteen takaisinvirtaus ruokatorveen ja ruokatorven toimintahäiriöt sekä hengitystieongelmat ovat tavallisia ongelmia lapsuudessa ruokatorviatresian korjausleikkauksen jälkeen. Aiheesta ei ole aiemmin tehty väestöpohjaisia pitkäaikais-seurantatutkimuksia, joten pitkäaikaisvaikutuksista ei ole aiempaa luotettavaa tietoa. Tutkimukseen otettiin mukaan vuosien 1947 ja 1985 välillä syntyneet Lastenklinikalla ruokatorviatresian vuoksi hoidetut henkilöt. Oirekyselykaavakkeet lähetettiin kaikille ja kliinisiin tutkimuksiin otettiin mukaan sata henkilöä. Kyselykaavakkeet lähetettiin postikyselynä myös väestörekisteristä satunnaisesti poimituille vertailuhenkilöille. Ensimmäisessä osatyössä selvitettiin syövän esiintymistä ruokatorviatresian korjauksen jälkeen yhteistyössä Syöpärekisterin kanssa. Yhtään ruokatorvisyöpää ei todettu. Syövän esiintymisessä yleensä ei ollut eroa keskivertoväestöön verrattuna. Toisessa osatyössä selvitettiin ruokatorviperäistä sairastavuutta ja ruokatorven toimintaa aikuisiällä ruokatorviatresian korjauksen jälkeen. Merkittäviä mahanesteen takaisinvirtausoireita eli gastroesofageaalista refluksia oli yli kolmasosalla ja nielemisvaikeuksia oli valtaosalla potilaista, kun vertailuhenkilöillä niitä esiintyi merkittävästi vähemmän. Ruokatorven tähystyksessä ilmeni kolmasosalla palleatyrä, kymmenesosalla Barretin ruokatorvi, ruokatorvitulehdus tai ruokatorven ahtauma. Kudospalanäytetutkimuksissa ilmeni ruokatorvitulehdus neljäsosalla ja ruokatorvilimakalvon korvautuminen mahalaukkutyyppisellä limakalvolla viidesosalla (ns. ruokatorven epiteliaalinen metaplasia). Ruokatorven limakalvomuutoksilla ei ollut yhteyttä ruokatorvioireiden esiintymiseen. Ruokatorven toimintakokeessa ilmeni, että valtaosalla ruokatorven toiminta ei ollut peristalttista, ja kaikilla ruokatorven runkopaineet olivat matalat muutosten ollessa merkittävimmät niillä, joilla todettiin ruokatorven metaplasia. Ero eri ryhmien välillä oli merkitsevä. Ruokatorviliitoksen ongelmat, ikä, matalat ruokatorven runkopaineet sekä huono ruokatorven toiminta ennustivat ruokatorven epiteliaalisen metaplasian ilmaantumista. Kolmannessa osatyössä selvitettiin hengitystieperäistä sairastavuutta oirekyselyn ja keuhkojen toimintakokeiden avulla. Hengitystieoireita, hengitystietulehduksia ja astmaa esiintyi potilailla selkeästi enemmän kuin vertailuhenkilöillä. Lisäksi elämänlaatu oli hengitystieoireisiin liittyen heikentynyt verrokkeja useammin. Erot ryhmien välillä olivat merkitseviä. Keuhkojen toimintakokeessa tuli esille yli puolella keuhkotilavuuksien pieneneminen (restriktio) ja lähes puolella keuhkoputkien poikkeava supistusherkkyys. Rintaontelon kautta tehdyn ruokatorviatresian korjausleikkauksen jälkeinen kylkiluiden yhteensulautuminen sekä kirurgiaan liittyvien ongelmien jälkeinen ruokatorven refluksista johtuva ruokatorven epiteliaalinen metaplasia ennustivat pienentyneiden keuhkotilavuuksien esiintymistä. Neljännessä osatyössä selvitettiin ruokatorviatresiaan liittyviä selkärangan poikkeavuuksia. Selkärangan nikamakehityshäiriöitä todettiin lähes puolella potilaista, valtaosa näistä oli kaularangan alueella. Minkä tahansa muun lisäanomalian esiintyminen ruokatorviatresiaan liittyen ennusti merkitsevästi nikama-kehityshäiriöiden esiintymistä. Selkärangan ryhtivirhe eli skolioosi todettiin yli puolella tutkimushenkilöistä. Yli 10° skolioosin riski oli 13-kertainen, ja yli 20° skolioosin riski 38-kertainen keskivertoväestöön verrattuna. Ruokatorviatresian korjausleikkaukseen liittyvät kylkiluiden yhteensulautumat ja muut lisäanomaliat olivat vahvimpia ennustetekijöitä skolioosin esiintymiselle. Selkärankaviat olivat kuitenkin lieviä, eikä kenellekään oltu tehty selkärankakorjausleikkausta. Tutkimus toi uutta tietoa ruokatorviatresian pitkäaikaisvaikutuksista. Merkittävä ruokatorveen liittyvä sairastavuus ruokatorviatresian korjauksen jälkeen jatkuu pitkälle aikuisiälle. Ruokatorvioireilla ja ruokatorven limakalvomuutoksilla ei ollut yhteyttä. Ruokatorviliitoksen komplikaatiot huonontavat edelleen ruokatorven toimintaa ja refluksia, jotka yhdessä ikääntymisen ohella ennustivat ruokatorvilimakalvomuutoksia aikuisiällä ruokatorviatresian korjauksen jälkeen. Syövän esiintymisessä ruokatorviatresian jälkeen ei kuitenkaan ollut eroa keskivertoväestöön verrattuna. Tutkimuksen perusteella tilastollinen ruokatorvisyöpäriski on alle 500-kertainen ruokatorviatresian korjauksen jälkeen verrattuna suomalaisiin yleensä. Ruokatorviatresia-aikuispotilailla on lisäksi merkittävästi enemmän hengitystieoireita ja hengitystieinfektioita sekä astmaa ja allergioita keskivertoväestöön verrattuna. Yli puolella ruokatorviatresia-aikuispotilaista esiintyvää keuhkotilavuuksien pienenemistä eli restriktiota selittävät rintaontelon kautta tehdyn ruokatorviatresian korjausleikkauksen jälkeiset kylkiluiden yhteensulautumat sekä refluksista aiheutuvat limakalvomuutokset. Puolelle ruokatorviatresia-aikuispotilaista kehittyy selän ryhtivirhe eli skolioosi, ja sen riski on 13-kertainen keskivertoväestöön verrattuna. Lähes puolella on nikamakehityshäiriö. Valtaosaa näistä muutoksista ei oltu diagnosoitu lapsuudessa tai kasvun aikana. Kuitenkin selkärankavikojen luonnollinen kulku vaikuttaa melko hyvänlaatuiselta, ja selkärankakirurgia on harvoin aiheellista

Frizzled-8 integrates Wnt-11 and transforming growth factor-β signaling in prostate cancer

Wnt-11 promotes cancer cell migration and invasion independently of β-catenin but the receptors involved remain unknown. Here, we provide evidence that FZD8 is a major Wnt-11 receptor in prostate cancer that integrates Wnt-11 and TGF-β signals to promote EMT. FZD8 mRNA is upregulated in multiple prostate cancer datasets and in metastatic cancer cell lines in vitro and in vivo. Analysis of patient samples reveals increased levels of FZD8 in cancer, correlating with Wnt-11. FZD8 co-localizes and co-immunoprecipitates with Wnt-11 and potentiates Wnt-11 activation of ATF2-dependent transcription. FZD8 silencing reduces prostate cancer cell migration, invasion, three-dimensional (3D) organotypic cell growth, expression of EMT-related genes, and TGF-β/Smad-dependent signaling. Mechanistically, FZD8 forms a TGF-β-regulated complex with TGF-β receptors that is mediated by the extracellular domains of FZD8 and TGFBR1. Targeting FZD8 may therefore inhibit aberrant activation of both Wnt and TGF-β signals in prostate cancer