Синтез та біологічна оцінка [[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл]ацетамідів з 1,2,4-оксадіазольним циклом у 6, 7 та 8 положенні

Fused heterocyclic 1,2,4-triazoles have provided much attention due to variety of their interesting biological properties.Aim. To develop the method for the synthesis of novel 2-[(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl]acetamides and conduct the biological assessment of the compounds synthesized.Results and discussion. A diverse set of acetamides newly synthesized consists of 32 analogs bearing an 1,2,4-oxadiazole cycle in positions 6, 7 and 8. A convenient scheme of the synthesis starts from commercially available 2-chloropyridine-3-, 2-chloropyridine-4-, 2-chloropyridine-5-carboxylic acids with amidoximes to form the corresponding 2-chloro-[3-R1-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridines, then follows the reaction of  hydrazinolysis with an excess of hydrazine hydrate. The process continues via the ester formation with the pyridine ring closure, then the amide formations of the end products are obtained by hydrolysis into acetic acid.Experimental part. A series of new 2-[6-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-, 2-[7-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-, 2-[8-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl]acetamides were obtained in good yields, and their structures were proven by the method of 1H NMR spectroscopy. The prognosis and study of their pharmacological activity were also conducted.Conclusions. The synthetic approach of obtaining the representatives of 2-[(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl]acetamides previously unknown can be used as an applicable method for the synthesis of diverse functionalized [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives.Конденсированные гетероциклические 1,2,4-триазолы привлекают большое внимание разнообразием интересных биологических свойств.Цель работы. Разработать метод синтеза новых 2-[(1,2,4-оксадиазол-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил]ацетамидов и провести биологическую оценку синтезированных соединений.Результаты и их обсуждение. Синтезирован ряд новых производных ацетамидов, который состоит из 32 аналогов, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл в 6, 7 и 8 положениях. Удобная схема синтеза начинается с коммерчески доступных 2-хлорпиридин-3, 2-хлорпиридин-4, 2-хлорпиридин-5-карбоновых кислот с амидоксимами с образованием соответствующих 2-хлор-[3-R1-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиридинов, после чего следует реакция гидразинолиза с избытком гидразин гидрата. Процесс продолжается путем образования эфира с закрытием пиридинового кольца, затем через гидролиз к уксусной кислоте мы получаем амидные образования конечных продуктов.Экспериментальная часть. Ряд новых 2-[6-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-, 2-[7-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-, 2-[8-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин-3-ил]ацетамидов был получен с хорошими выходами, а их структуры подтверждены методом ЯМР 1H-спектроскопии. Также был проведен прогноз и изучение их фармакологической активности.Выводы. Синтетический подход получения ранее неизвестных представителей 2-[(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло4,3-а]пиридин-3-ил]ацетамидов может быть применен для синтеза различных функционализированных [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридиновых производных.Конденсовані гетероциклічні 1,2,4-триазоли привертають велику увагу до себе різноманітністю цікавих біологічних властивостей.Мета роботи. Розробити метод синтезу нових 2-[(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл]ацетамідів та провести біологічну оцінку синтезованих сполук.Результати та їх обговорення. Синтезовано низку нових похідних ацетамідів, яка складається з 32 аналогів, що містять 1,2,4-оксадіазольний цикл у 6, 7 та 8 положеннях. Зручна схема синтезу починається з комерційно доступних 2-хлоропіридин-3-, 2-хлоропіридин-4-, 2-хлоропіридин-5-карбонових кислот з амідоксимами з утворенням відповідних 2-хлоро-[3-R1-1,2,4-оксадіазол-5-іл]піридинів, після чого перебігає реакція гідразинолізу з надлишком гідразин гідрату. Процес продовжується шляхом утворення ефіру з закриттям піридинового кільця, потім через гідроліз до оцтової кислоти ми отримуємо амідні утворення кінцевих продуктів.Експериментальна частина. Ряд нових 2-[6-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-, 2-[7-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-, 2-[8-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл]ацетамідів був отриманий з добрими виходами, а їх структури підтверджені методом ЯМР 1H-спектроскопії. Також було зроблено прогноз та вивчення їх фармакологічної активності.Висновки. Синтетичний підхід до отримання раніше невідомих представників 2-[(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл]ацетамідів може бути застосований для синтезу різноманітних функціоналізованих [1,2,4]триазоло[4,3-а]піридинових похідних

True Dielectric and Ideal Conductor in Theory of the Dielectric Function for Coulomb System

On the basis of the exact relations the general formula for the static dielectric permittivity e(q,0) for Coulomb system is found in the region of small wave vectors q. The obtained formuladescribes the dielectric function e(q,0) of the Coulomb system in both states in the "metallic" state and in the "dielectric" one. The parameter which determines possible states of the Coulomb system - from the "true" dielectric till the "ideal" conductor is found. The exact relation for the pair correlation function for two-component system of electrons and nuclei g_ei(r) is found for the arbitrary thermodynamic parameters.Comment: 5 pages, no figure

Linear theory of nonlocal transport in a magnetized plasma

A system of nonlocal electron-transport equations for small perturbations in a magnetized plasma is derived using the systematic closure procedure of V. Yu. Bychenkov et al., Phys. Rev. Lett. 75, 4405 (1995). Solution to the linearized kinetic equation with a Landau collision operator is obtained in the diffusive approximation. The Fourier components of the longitudinal, oblique, and transversal electron fluxes are found in an explicit form for quasistatic conditions in terms of the generalized forces: the gradients of density and temperature, and the electric field. The full set of nonlocal transport coefficients is given and discussed. Nonlocality of transport enhances electron fluxes across magnetic field above the values given by strongly collisional local theory. Dispersion and damping of magnetohydrodynamic waves in weakly collisional plasmas is discussed. Nonlocal transport theory is applied to the problem of temperature relaxation across the magnetic field in a laser hot spot.Comment: 27 pages, 13 figure

Comment on ``Damping of energetic gluons and quarks in high-temperature QCD''

Burgess and Marini have recently pointed out that the leading contribution to the damping rate of energetic gluons and quarks in the QCD plasma, given by $\gamma=c g^2\ln(1/g)T$, can be obtained by simple arguments obviating the need of a fully resummed perturbation theory as developed by Braaten and Pisarski. Their calculation confirmed previous results of Braaten and Pisarski, but contradicted those proposed by Lebedev and Smilga. While agreeing with the general considerations made by Burgess and Marini, I correct their actual calculation of the damping rates, which is based on a wrong expression for the static limit of the resummed gluon propagator. The effect of this, however, turns out to be cancelled fortuitously by another mistake, so as to leave all of their conclusions unchanged. I also verify the gauge independence of the results, which in the corrected calculation arises in a less obvious manner.Comment: 5 page

Пошук нових потенційних інгібіторів протеїнкінази Pim-1 серед амідів 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин-3-метанаміну з 1,2,4-оксадіазольним циклом у 7 та 8 положеннях

The Pim-1 enzyme from the serine/threonine protein kinase family is a likely target for the targeted therapy of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Triazolopyridine is an universal scaffold upon which international scientific programs have been launched to develop potential anticancer agents.Aim. To create a pharmacophore model to find new potential Pim-1 inhibitors; conduct a virtual screening of a simulated base of new 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives; develop a method for the synthesis of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-methanamines with the 1,2,4-isoxadiazole cycle.Results and discussion. In this study, a ligand-based pharmacophore model for Pim-1 inhibitors was constructed and validated. A virtual screening of the library with 912 compounds resulted in a hit list of 175 compounds. For the synthesis, 15 compounds were selected with the highest pharmacophore-fit score. 15 compounds were synthesized as potential inhibitors of Pim-1 kinase.Experimental part. The synthetic approach has been developed, and systematic series of new amides of (7-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methanamine and (8-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methanamine have been synthesized.Conclusions. The compounds obtained are potential inhibitors of Pim-1 kinase. Further studies will focus on the determination of the antitumor activity of the compounds synthesized by in vitro and in vivo methods.Фермент Pim-1 из семейства серин/треонин протеинкиназы является вероятной мишенью для таргетной терапии опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Триазолопиридины – это универсальный скаффолд, на базе которого проводятся международные научные программы по разработке потенциальных противораковых средств.Цель. Создать фармакофорную модель для поиска новых потенциальных ингибиторов Pim-1. Провести виртуальный скрининг смоделированной базы новых производных 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридинов и разработать метод синтеза амидов 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-метанамина, содержащих 1,2,4-изоксадиазольный цикл.Результаты и обсуждение. Создана и валидирована фармакофорная модель ингибиторов Pim-1 на основе известной информации о структурах активных лигандов. Проведен виртуальный скрининг библиотеки из 912 соединений, результатом которого стал список хитов из 175 соединений. Для синтеза были отобраны 15 соединений с наиболее высокой фармакофорной оценкой. Синтезированы 15 соединений, являющихся потенциальными ингибиторами киназы Pim-1.Экспериментальная часть. Разработана схема, методики синтеза и синтезированы систематические ряды новых амидов (7-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метанамина и (8-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метанамина.Выводы. Полученные соединения являются потенциальными ингибиторами киназы Pim-1. Дальнейшие исследования будут направлены на выявление противоопухолевой активности синтезированных соединений методами in vitro и in vivo.Фермент Pim-1 з сімейства серин/треонін протеїнкіназ є ймовірною мішенню для таргетної терапії пухлин кровотворної та лімфоїдної тканини. Триазолопіридини – це універсальний скафолд, на базі якого реалізуються міжнародні наукові програми з розробки потенційних протиракових засобів.Мета. Створити фармакофорну модель для пошуку нових потенційних інгібіторів Pim-1. Провести віртуальний скринінг змодельованої бази нових похідних 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридину та розробити метод синтезу амідів 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин-3-метанаміну, що містять 1,2,4-ізоксадіазольний цикл.Результати та обговорення. Створено та валідовано фармакофорну модель інгібіторів Pim-1 на основі відомої інформації про структури активних лігандів. Проведено віртуальний скринінг бібліотеки з 912 сполук, результатом якого став список хітів із 175 сполук. Для синтезу було відібрано 15 сполук з найвищою фармакофорною оцінкою. Синтезовано 15 сполук, що є потенційними інгібіторами кінази Pim-1.Експериментальна частина. Розроблено схему, методики синтезу та синтезовано систематичні ряди нових амідів (7-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл)метанаміну та (8-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл)метанаміну.Висновки. Отримані сполуки є потенційними інгібіторами кінази Pim-1. Подальші дослідження будуть спрямовані на виявлення протипухлинної активності синтезованих сполук методами in vitro та in vivo

Enhanced inverse bremsstrahlung heating rates in a strong laser field

Test particle studies of electron scattering on ions, in an oscillatory electromagnetic field have shown that standard theoretical assumptions of small angle collisions and phase independent orbits are incorrect for electron trajectories with drift velocities smaller than quiver velocity amplitude. This leads to significant enhancement of the electron energy gain and the inverse bremsstrahlung heating rate in strong laser fields. Nonlinear processes such as Coulomb focusing and correlated collisions of electrons being brought back to the same ion by the oscillatory field are responsible for large angle, head-on scattering processes. The statistical importance of these trajectories has been examined for mono-energetic beam-like, Maxwellian and highly anisotropic electron distribution functions. A new scaling of the inverse bremsstrahlung heating rate with drift velocity and laser intensity is discussed.Comment: 12 pages, 12 figure

High Temperature Response Functions and the Non-Abelian Kubo Formula

We describe the relationship between time-ordered and retarded response functions in a plasma. We obtain an expression, including the proper $i\epsilon$-prescription, for the induced current due to hard thermal loops in a non-Abelian theory, thus giving the non-Abelian generalization of the Kubo formula. The result is closely related to the eikonal for a Chern-Simons theory and is relevant for a gauge-invariant description of Landau damping in the quark-gluon plasma at high temperature.Comment: 14 pages in LaTeX, MIT CTP #2205 and CU-TP #59

Heating mechanisms in radio frequency driven ultracold plasmas

Several mechanisms by which an external electromagnetic field influences the temperature of a plasma are studied analytically and specialized to the system of an ultracold plasma (UCP) driven by a uniform radio frequency (RF) field. Heating through collisional absorption is reviewed and applied to UCPs. Furthermore, it is shown that the RF field modifies the three body recombination process by ionizing electrons from intermediate high-lying Rydberg states and upshifting the continuum threshold, resulting in a suppression of three body recombination. Heating through collisionless absorption associated with the finite plasma size is calculated in detail, revealing a temperature threshold below which collisionless absorption is ineffective.Comment: 14 pages, 7 figure

Kinetic Equations for Longwavelength Excitations of the Quark-Gluon Plasma

We show that longwavelength excitations of the quark-gluon plasma are described by simple kinetic equations which represent the exact equations of motion at leading order in $g$. Properties of the so-called ``hard thermal loops'', i.e. the dominant contributions to amplitudes with soft external lines, find in this approach a natural explanation. In particular, their generating functional appears here as the effective action describing long wavelength excitations of the plasma.Comment: January 8, 1993; 8 pages; SPhT/93-