Вивчення трикомпонентної взаємодії етил-1H-2,1-бензотіазин-4(3H)-он 2,2-діоксиду з метиленактивними нітрилами та гетерилкарбальдегідами

Some peculiarities of the three-component interaction of 1-ethyl-1H-2,1-benzothiazin-4(3H)-one 2,2-dioxide with active methylene nitriles and heterylcarbaldehydes have been described in this article. It has been found that if malononitrile is used, the products of the three-component reaction are 2-amino-4-heteryl-3-cyano-6-ethyl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzothiazine 5,5-dioxides irrespective of the heteryl fragment nature in the initial aldehyde. When using ethyl cyanoacetate (as the active methylene nitrile) in the three-component interaction instead malononitrile the reaction lost its selectivity. In this case, depending on the heterylcarbaldehyde, three different types of products were obtained, namely 2-amino-3-alkoxycarbonyl-4-heteryl-4H-pyranes (for pyridine-3-, pyridine-4-carbaldehydes and furan-2-carbaldehyde), thriethylammonium salt of bis(1-ethyl-1H-2,1-benzothiazin-2,2- dioxo-4-ol-3-yl)(2-thienyl)methane (for thiophen-2-carbaldehyde) or ethyl 2-cyano-3-(1H-indol-3-yl)acrylate (for indol-3-carbaldehyde). Formation of a stable triethylammonium salts was considered as the process competitive with formation of 2-amino-4H-pyranes. It has allowes to propose the modiŸed mechanism of 2-amino-4H-pyranes formation. This mechanism includes the stage of forming triethylammonium salts of bis-adducts. According to this mechanism 2-amino-3-ethoxycarbonyl-4-(2-thienyl)-4H-pyrane without any impurity of bis-adduct could be selectively obtained using the three-component interaction. Triethylammonium salts of bis-adducts were obtained by direct interaction of 1-ethyl-1H-2,1-benzothiazin-4(3H)-one 2,2-dioxide with heterylcarbaldehydes in the presence of equimolar amounts of triethylamine. It has been shown that the three-component interaction of  1-ethyl-1H-2,1-benzothiazin-4(3H)-one 2,2-dioxide with active methylene nitriles and heterylcarbaldehydes is a more  effective tool in order to obtain condensed 2-amino-4-heteryl-4H-pyranes compared to the stepwise approach.Описаны некоторые особенности трехкомпонентного взаимодействия 1-этил-1Н-2,1-бензотиазин-4(3Н)-он 2,2-диоксида с метиленактивными нитрилами и гетерилкарбальдегидами. Установлено, что в случае использования малонодинитрила продуктами трехкомпонентного взаимодействия были 2-амино-4-гетерил-3-циано-6-этил-4,6-дигидропирано[3,2-c][2,1]бензотиазин 5,5-диоксиды независимо от природы гетерильного фрагмента в исходном альдегиде. При использовании в трехкомпонентном взаимодействии вместо малонодинитрила этилцианоацетата (в качестве метиленактивного нитрила) реакция теряет свою селективность. В этом случае в зависимости от природы гетерилкарбальдегида были получены три типа продуктов, а именно 2-амино-3-алкоксикарбонил-4-гетерил-4Н-пираны (для пиридин-3-, пиридин-4-карбальдегидов и фуран-2-карбальдегида), триэтиламмониевая соль бис(1-этил-1H-2,1-бензотиазин-2,2-диоксо-4-ол-3-ил)(2-тиенил)метана (для тиофен-2-карбальдегида) или этил2-циано-3-(1H-индол-3-ил)акрилат (для индол-3-карбальдегида). Образование триэтиламмониевых солей симметричных бис-аддуктов рассматривалось как конкурентный образованию 2-амино-4Н-пиранов процесс. Это позволило предложить модифицированный механизм формирования 2-амино-4Н-пиранов, который включает стадию образования триэтиламмониевых солей бис-аддуктов. В соответствии с данным механизмом мы смогли селективно получить 2-амино-3-этоксикарбонил-4-(2-тиенил)-4H-пиран без какой-либо примеси бис-аддукта, используя трехкомпонентное взаимодействие. Триэтиламмониевые соли бис-аддуктов были получены прямым взаимодействием 1-этил-1Н-2,1-бензотиазин-4(3Н)-он 2,2-диоксида с гетерилкарбальдегидами в присутствии эквимолярных количеств триэтиламина. Было показано, что трехкомпонентное взаимодействие 1-этил-1Н-2,1-бензотиазин-4(3Н)-он 2,2-диоксида с метиленактивными нитрилами и гетерилкарбальдегидами является более эффективным инструментом синтеза конденсированных 2-амино-4-гетерил-4Н-пиранов по сравнению с постадийным подходом.Описані деякі особливості трикомпонентної взаємодії етил-1Н-2,1-бензотіазин-4(3Н)-он 2,2-діоксиду з метиленактивними нітрилами та гетерилкарбальдегідами. Встановлено, що у випадку використання малонодинітрилу продуктами трикомпонентної взаємодії були 2-аміно-4-гетерил-3-ціано-6-етил-4,6-дигідропірано[3,2-c][2,1]бензотіазин 5,5-діоксиди незалежно від природи гетерильного фрагменту у вихідному альдегіді. При використанні в трикомпонентній взаємодії замість малонодинітрилу етилціаноацетату (в якості метиленактивного нітрилу) реакція втрачає свою селективність. У цьому випадку в залежності від природи гетерилкарбальдегіду було отримано три типи продуктів, а саме 2-аміно-3-етоксикарбоніл-4-гетерил-4Н-пірани (для піридин-3-, піридин-4-карбальдегідів та фуран-2-карбальдегіду), триетиламонієва сіль біс(1-етил-1H-2,1-бензотіазин-2,2-діоксо-4-ол-3-іл)(2-тієніл)метану (для тіофен-2-карбальдегіду) або етил-2-ціано-3-(1Н-індол-3-іл)акрилат (для індол-3-карбальдегіду). Утворення триетиламонієвих солей симетричних біс-адуктів з використанням гетерилкарбальдегідів спостерігалося нами вперше і його розглянуто як конкурентний до утворення 2-аміно-4Н-піранів процес. Це дозволило запропонувати модифікований механізм формування 2-аміно-4Н-піранів, який включає стадію утворення триетиламонієвих солей біс-адуктів. Грунтуючись на запропонованому механізмі, ми змогли селективно одержати 2-аміно-3-етоксикарбоніл-4-(2-тієніл)-4H-піран без домішок біс-адукту, використовуючи трикомпонентну взаємодію. Нами запропоновано спосіб одержання триетиламонієвих солей біс-адуктів прямою взаємодією 1-етил-1Н-2,1-бензотіазин-4(3Н)-он 2,2-діоксиду з гетерилкарбальдегідами в присутності еквімолярних кількостей триетиламіну. Було показано, що трикомпонентна взаємодія етил-1Н-2,1-бензотіазин-4(3Н)-он 2,2-діоксиду з метиленактивними нітрилами та гетерилкарбальдегідами є більш ефективним інструментом синтезу конденсованих 2-аміно-4-гетерил-4Н-піранів  у порівнянні з постадійним підходом

Доміно-реакції 1,2-бензоксатин-4(3Н)-он 2,2-діоксиду, гетаренкарбальдегідів та активних метиленових нітрилів у побудові нових 2-аміно-4Н-піранів і вивчення їх антимікробних властивостей

Multicomponent domino reactions are an effective modern approach in the synthesis of different types of organic compounds, including biologically active pyrans.Aim. To study the three-component interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with different hetarenecarbaldehydes and active methylene nitriles in order to synthesize new 2-amino-4H-pyran derivatives, as well as the antimicrobial activity of the compounds obtained.Results and discussion. 2-Amino-4-heteryl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzoxathiin-3-carbonitrile 5,5-dioxides were obtained by stepwise and multicomponent reactions of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with hetarenecarbaldehydes and malononitrile. For the same interaction with ethyl cyanoacetate the reaction selectivity decreased and not only target ethyl 2-amino-4H-pyran-3-carboxylates were obtained, but also triethylammonium salts of bis(1,2-benzoxathiin-2,2-dioxo-4-ol-3-yl)(heteryl)methane. The latter were also purposefully synthesized by the two-component reaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with hetarenecarbaldehydes in the presence of triethylamine. The compounds obtained revealed a higher antimicrobial activity against gram-positive bacteria and fungi compared to the reference drugs.Experimental part. 3-Amino-4-heteryl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzoxathiin-3-carbonitrile 5,5-dioxides and triethylammonium 3-[1-(4-hydroxy-2,2-dioxido-1,2-benzoxathiin-3-yl)heteryl]-1,2-benzoxathiin-4-olate 2,2-dioxides were synthesized. The antimicrobial activity of the compounds synthesized was studied by the agar diffusion method.Conclusions. It has been proven that the multicomponent format for the three-component interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with hetarenecarbaldehydes and active methylene nitriles is more favorable and convenient than the stepwise approach to obtain new derivatives of 2-amino-4H-pyrans. Triethylammonium 3-[(4-hydroxy-2,2-dioxido-2,1-benzoxathiin-3-yl)heteryl]-2,1-benzoxathiin-5-olate 2,2-dioxides have been also synthesized. The antimicrobial properties of the compounds obtained are higher than in the reference drugs, especially against gram-positive bacteria and fungi.Многокомпонентные домино-реакции представляют собой эффективный современный подход в синтезе различных органических соединений, включая биологически активные пираны.Целью данной работы было изучить трехкомпонентное взаимодействие 1,2-бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксида с различными гетероциклическими альдегидами и метиленактивными нитрилами для синтеза производных 2-амино-4Н-пирана, а также исследовать антимикробную активность полученных соединений.Результаты и их обсуждение. 2-Амино-4-гетерил-4,6-дигидропирано[3,2-с][2,1]бензоксатиин-3-карбонитрил 5,5-диоксиды получали путем ступенчатых и многокомпонентных реакций 1,2-бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксида с гетероциклическими альдегидами и малонодинитрилом. При использовании в качестве метиленактивного нитрила этилцианоацетата избирательность реакции снижалась, и были получены не только целевые этил 2-амино-4Н-пиран-3-карбоксилаты, но также триэтиламмониевые соли бис(1,2-бензоксатиин-2,2-диоксо-4-ол-3-ил)(гетерил)метана. Последние также были целенаправленно синтезированы путем двухкомпонентной реакции 1,2-бензоксатин-4(3H)-он-2,2-диоксида с гетероциклическими альдегидами в присутствии триэтиламина. Полученные соединения показали более высокую противомикробную активность в отношении грамположительных бактерий и грибов, чем препараты сравнения.Экспериментальная часть. Были получены 3-амино-4-гетерил-4,6-дигидропирано[3,2-с][2,1]бензоксатиин-3-карбонитрил-5,5-диоксиды и триэтиламмоний 3-[1-(4-гидрокси-2,2-диоксидо-1,2-бензоксатиин-3-ил)гетерил]-1,2-бензоксатиин-4-олат 2,2-диоксиды. Антимикробную активность синтезированных соединений изучали методом диффузии в агар.Выводы. В ходе исследования была показана предпочтительность многокомпонентного формата для получения новых производных 2-амино-4H-пирана путем трехкомпонентного взаимодействия 1,2-бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксида с гетероциклическими альдегидами и метиленактивными нитрилами. Триэтиламмоний 3-[(4-гидрокси-2,2-диоксидо-2,1-бензоксатиин-3-ил)гетерил]-2,1-бензоксатиин-5-олат 2,2-диоксиды были синтезированы двухкомпонентной реакцией 1,2-бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксида и гетероциклических альдегидов. Антимикробная активность полученных соединений выше, чем у препаратов сравнения, особенно в отношении грамположительных бактерий и грибов.Одним із ефективних сучасних підходів до синтезу органічних сполук, в тому числі біологічно активних піранів, є багатокомпонентні доміно-реакції.Метою даної роботи було дослідити трикомпонентну взаємодію 1,2-бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксиду з гетероциклічними альдегідами та метиленактивними нітрилами для синтезу похідних 2-аміно-4Н-пірану та визначити антимікробну активність одержаних сполук.Результати та їх обговорення. 2-Аміно-4-гетерил-4,6-дигідропірано[3,2-с][2,1]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксиди були одержані шляхом ступінчатих та багатокомпонентних реакцій 1,2-бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксиду з гетероциклічними альдегідами і малонодинітрилом. При використанні як метиленактивного нітрилу етилціаноацетату були одержані не лише цільові етил 2-аміно-4Н-піран-3-карбоксилати, але також триетиламонієві солі біс(1,2-бензоксатіїн-2,2-діоксо-4-ол-3-іл)(гетерил)метану. Останні також були цілеспрямовано синтезовані шляхом двокомпонентної реакції 1,2-бензоксатіїн-4(3H)-он-2,2-діоксиду з гетероциклічними альдегідами в присутності триетиламіну. Одержані сполуки показали більш високу антимікробну активність щодо грампозитивних бактерій і грибів, ніж препарати порівняння.Експериментальна частина. Були одержані 3-аміно-4-гетерил-4,6-дигідропірано[3,2-с][2,1]бензоксатіїн-3-карбонітрил-5,5-діоксиди та триетиламоній 3-[1-(4-гідрокси-2,2-діоксидо-1,2-бензоксатіїн-3-іл)гетерил]-1,2-бензоксатіїн-4-олат 2,2-діоксиди. Антимікробну активність синтезованих сполук вивчали методом дифузії в агар.Висновки. В ході дослідження була показана перевага багатокомпонентного підходу для синтезу нових похідних 2-аміно-4H-пірану шляхом взаємодії 1,2-бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксиду з гетероциклічними альдегідами та метиленактивними нітрилами. Триетиламоній 3-[(4-гідрокси-2,2-діоксидо-2,1-бензоксатіїн-3-іл)гетерил]-2,1-бензоксатіїн-5-олат 2,2-діоксиди були одержані двокомпонентною взаємодією 1,2-бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксиду з гетероциклічними альдегідами. Антимікробна активність отриманих сполук вище, ніж у препаратів порівняння, особливо щодо грампозитивних бактерій і грибів

Використання аліфатичних альдегідів у синтезі нових 1H-2,1-бензотіазин-4-он 2,2-діоксидів, конденсованих з пірановим ядром за допомогою доміно-взаємодій. Антимікробна активність синтезованих сполук

Domino-type Knoevenagel-Michael-hetero-Thorpe-Ziegler and Knoevenagel-hetero-Diels-Alder interactions using 1-ethyl-1H-2,1-benzothiazin-4(3H)-one 2,2-dioxide and aliphatic aldehydes as initial compounds have been studied. These reactions have led to 2-amino-3-cyano-4H-pyran and 2H-3,4-dihydropyran derivatives, respectively. It has been shown that the three-component one-pot interaction of 1-ethyl-1H-2,1-benzothiazin-4(3H)one 2,2-dioxide with saturated aliphatic aldehydes and malononitrile proceeds under rather mild conditions and results in formation of 2-amino-6-ethyl-4-alkyl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzothiazin-3-carbonitrile 5,5-dioxides with moderate and high yields. At the same time, the yields of target products decrease with the increase of the length of the aliphatic aldehyde carbon chain. In this regard, the use of citronellal allowed us to obtain the product of the three-component interaction with a low yield. To date, there is no information in the literature about the possible application of aliphatic dialdehydes in such three-component interactions. It has been found that the use of glutaric aldehyde results in the synthesis of a new class of bis-derivatives of 2-amino-4H-pyran, in which two fragments are linked by the polymethylene bridge. The use of α,β-unsaturated aldehydes in the three-component interaction with 1-ethyl-1H-2,1-benzothiazin-4(3H)-one 2,2-dioxide and malononitrile was accompanied by decrease in the process efficiency compared to saturated aliphatic aldehydes. The target fused 2-amino-3-cyano-4H-pyran was obtained only when α-methylcinnamic aldehyde was used in the reaction. A two-component interaction of 1-ethyl-1H-2,1-benzothiazin-4(3H)-one 2,2-dioxide with citronellal has been also studied. It has been shown that this reaction is stereospecific. It proceeds through domino Knoevenagel-heteroDiels-Alder sequence resulting in a new heterocyclic system – 2,2a,3,4,5,6,6a,8-octahydroisochromeno[4,3-c] [2,1]benzothiazine 7,7-dioxide. The study of the antimicrobial activity of the compounds synthesized has allowed finding compounds with a moderate activity against P. aeruginosa і C. albicans.Изучены домино-взаимодействия Кневенагеля-Михаэля-гетеро-Торпа-Циглера и Кневенагеля-гетеро-Дильса-Альдера с участием 1-этил-2,1-бензотиазин-4(3Н)-он 2,2-диоксида и алифатических альдегидов, приводящих соответственно к образованию производных 2-амино-3-циано-4Н-пирана и 2Н-3,4-дигидропирана. Показано, что трехкомпонентное одностадийное взаимодействие 1-этил-2,1-бензотиазин-4(3Н)-он 2,2-диоксида с насыщенными алифатическими альдегидами и малонодинитрилом протекает в очень мягких условиях и приводит к образованию 2-амино-6-этил-4-алкил-4,6-дигидропирано[3,2-c][2,1]бензотиазин-3-карбонитрил 5,5-диоксидов с высокими и умеренными выходами. В то же время увеличение длины углеродной цепи алифатических альдегидов приводит к уменьшению выхода целевых продуктов. Так, при использовании цитронеллаля продукт трехкомпонентного взаимодействия удалось получить только с невысоким выходом. Алифатические диальдегиды не были ранее использованы в данных взаимодействиях; показано, что применение глутарового альдегида приводит к новому классу бис-производных 2-амино-4Н-пирана, в котором фрагменты соединены полиметиленовым мостиком. Использование α,β-ненасыщенных альдегидов в трехкомпонентном взаимодействии с 1-этил-2,1-бензотиазин-4(3Н)-он 2,2-диоксидом и малонодинитрилом сопровождалось уменьшением эффективности процесса по сравнению с насыщенными алифатическими альдегидами. Целевой продукт взаимодействия конденсированный 2-амино-3-циано-4Н-пиран был получен только в случае применения α-метилкоричного альдегида. Изучено взаимодействие между 1-этил-2,1-бензотиазин-4(3Н)-он 2,2-диоксидом и цитронеллалем; показано, что данная реакция протекает исключительно как стерео-специфичное домино-взаимодействие Кневенагеля-гетеро-Дильса-Альдера и приводит к образованию новой гетероциклической системы – 2,2a,3,4,5,6,6a,8-октагидроизохромено[4,3-c][2,1]бензотиазин 7,7-диоксида. Изучение антимикробной активности синтезированных соединений позволило обнаружить производные, проявляющие умеренную активность против P. aeruginosa и C. albicansВивчені доміно-взаємодії Кньовенагеля-Міхаеля-гетеро-Торпа-Ціглера та Кньовенагеля-гетеро-Дільса-Альдера за участю 1-етил-1Н-2,1-бензотіазин-4(3Н)-ону 2,2-діоксиду та аліфатичних альдегідів, що приводять до утворення відповідно похідних 2-аміно-3-ціано-4Н-пірану та 2Н-3,4-дигідропірану. Показано, що трикомпонентна одностадійна взаємодія 1-етил-1Н-2,1-бензотіазин-4(3Н)-ону 2,2-діоксиду з насиченими аліфатичними альдегідами і малонодинітрилом перебігає у дуже м’яких умовах і приводить до утворення 2-аміно-6-етил-4-алкіл-4,6-дигідропірано[3,2 c][2,1]бензотіазин-3-карбонітрил 5,5-діоксидів з високими та помірними виходами. У той же час збільшення довжини вуглецевого ланцюга аліфатичного альдегіду приводить до зменшення виходу цільових продуктів. Так, при використанні цитронелалю продукт трикомпонентної взаємодії вдалося одержати тільки з невисоким виходом. Аліфатичні діальдегіди не були раніше використані у даних взаємодіях; показано, що використання глутарового альдегіду дозволяє отримати новий клас біс-похідних 2-аміно-4Н-пірану, в якому фрагменти з’єднані поліметиленовим містком. Використання α,β-ненасичених альдегідів у трикомпонентній взаємодії з 1-етил-1Н-2,1-бензотіазин-4(3Н)-ону 2,2-діоксидом і малонодинітрилом супроводжувалося зменшенням ефективності процесу в порівнянні з насиченими аліфатичними альдегідами. Цільовий продукт взаємодії конденсований 2-аміно-3-ціано-4Н-піран був отриманий тільки у випадку застосування α-метилкоричного альдегіду. Вивчена взаємодія між 1-етил-1Н-2,1-бензотіазин-4(3Н)-ону 2,2-діоксидом і цитронелалем; показано, що така реакція перебігає винятково як стереоспецифічна доміно-взаємодія Кньовенагеля-гетеро-Дільса-Альдера і приводить до утворення нової гетероциклічної системи – 2,2a,3,4,5,6,6a,8-октагідроізохромено[4,3-c][2,1]бензотіазин 7,7-діоксиду. Вивчення антимікробної активності синтезованих сполук дозволило виявити похідні, що проявляють помірну активність проти P. aeruginosa і C. albicans

Синтез 2-аміно-4-арил-4H-пірано[3,2-c][1,2]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксидів та вивчення їх впливу на процес згортання крові

To date, coumaric oral anticoagulants are the worldwide standard for thrombosis treatment. However, representatives of this group also possess a number of undesirable side effects; therefore, the search for novel anticoagulants are still in progress.Aim. To synthesize 2-amino-4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides and study their effect on the blood coagulation process.Results and discussion. Reflux of equimolar quantities of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with malononitrile and arenecarbaldehydes for 1 h in ethanol with the catalytic amount of triethylamine led to formation of 2-amino4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides. A wide range of substituted aromatic aldehydes was used for further study of the “structure – biological activity” relationship. Among the compounds synthesized substances with anticoagulant and hemostatic properties were found.Experimental part. A series of 2-amino-4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides was synthesized. The effect of the compounds obtained on the blood coagulation process was studied in vitro by the Burker method.Conclusions. The target 2-amino-4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides can be easily obtained with moderate to high yields in the three-component interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide, malononitrile and arenecarbaldehydes. According to the in vitro studies both anticoagulant and hemostatic substances with relatively high levels of the activities were found among this novel heterocyclic group of compounds. Thus, the effect of 2-amino-4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides on the blood coagulation process requires further detailed study. Современные оральные антикоагулянты кумаринового ряда являются мировым стандартом в лечении тромбозов. Однако препараты данной группы имеют ряд побочных эффектов, поэтому актуальным является поиск новых безопасных антикоагулянтов.Цель. Синтезировать 2-амино-4-арил-4H-пиран[3,2-c][1,2]бензоксатиин-3-карбонитрил 5,5-диоксиды и исследовать их влияние на процесс свертывания крови.Результаты и их обсуждение. Взаимодействие эквимолярных количеств 1,2-бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксида с малонодинитрилом и бензальдегидами при кипячении в течение 1 часа в этаноле в присутствии каталитического количества триэтиламина приводило к образованию 2-амино-4-арил-4H-пиран[3,2-c][1,2]бензоксатиин3-карбонитрил 5,5-диоксидов. В исследовании был использован широкий ряд замещенных ароматических альдегидов с целью дальнейшего изучения зависимости «структура-биологическая активность». Среди синтезированных соединений были найдены вещества с антикоагулянтными и кровоостанавливающими свойствами.Экспериментальная часть. Был синтезирован ряд 2-амино-4-арил-4H-пиран[3,2-c][1,2]бензоксатиин-3карбонитрил 5,5-диоксидов. Изучение влияния полученных соединений на свертываемость крови проводили in vitro методом Бюркера.Выводы. В результате трехкомпонентного взаимодействия 1,2-бензокстаиин-4(3H)-он 2,2-диоксида с малонодинитрилом и бензальдегидами с умеренными и высокими выходами образуются целевые 2-амино-4-арил-4Hпиран[3,2-c][1,2]бензоксатиин-3-карбонитрил 5,5-диоксиды. Исследования in vitro обнаружили среди производных данного ряда соединения с выраженными антикоагулянтными и гемостатическими свойствами. Поэтому особенности влияния 2-амино-4-арил-4H-пиран[3,2-c][1,2]бензоксатиин-3-карбонитрил 5,5-диоксидов на свертываемость крови требуют дальнейшего изучения.Сучасні оральні антикоагулянти кумаринового ряду є світовим стандартом у лікуванні тромбозів. Проте препарати даної групи мають ряд побічних ефектів, а тому актуальним є пошук нових безпечних антикоагулянтів.Мета. Синтезувати 2-аміно-4-арил-4H-пірано[3,2-c][1,2]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксиди та дослідити їх вплив на процес згортання крові.Результати та їх обговорення. Взаємодія еквімолярних кількостей 1,2-бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксиду з малонодинітрилом та бензальдегідами при кип’ятінні впродовж 1 години в етанолі в присутності каталітичної кількості триетиламіну приводила до утворення 2-аміно-4-арил-4H-пірано[3,2-c][1,2]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксидів. У дослідженні було використано широкий ряд заміщених ароматичних альдегідів з метою подальшого вивчення залежності «структура-біологічна активність». Серед синтезованих сполук були знайдені речовини з антикоагулянтними та кровоспинними властивостями.Експериментальна частина. Було синтезовано ряд 2-аміно-4-арил-4H-пірано[3,2-c][1,2]бензоксатіїн-3карбонітрил 5,5-діоксидів. Вивчення впливу одержаних сполук на згортання крові проводили in vitro методом Бюркера.Висновки. В результаті трикомпонентної взаємодії 1,2-бензокстаіін-4(3H)-он 2,2-діоксиду з малонодинітрилом та бензальдегідами з помірними та високими виходами утворюються цільові 2-аміно-4-арил-4H-пірано[3,2-c] [1,2]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксиди. Дослідження in vitro виявили серед похідних даного ряду сполуки з вираженими антикоагулянтними та гемостатичними властивостями. Тому особливості впливу 2-аміно-4-арил-4Hпірано[3,2-c][1,2]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксидів на згортання крові потребують подальшого вивчення

Синтез і антимікробна активність гексаметилен-N-малеїнімідопохідних спіроіндол- 3,3’-піроло[3,4-с]піролу

Aim. To synthesize a series of hexamethylene-N-maleinimidospiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives, study the antimicrobial activity of the compounds synthesized and compare their antimicrobial activity with the antimicrobial activity of the bis-analogs previously synthesized.Materials and methods. The methods of organic synthesis, instrumental methods for determination of the molecular structure of organic compounds, agar well diffusion method were used.Experimental part. The interaction of isatins with a-amino acids and 1,6-bismaleinimidohexane in the equimolar ratio led to formation of 1′-(hexamethylene-N-maleinimido)-2a′,5a′-dihydro-1′H-spiroindol-3,3′-pyrrolo[3,4-c] pyrrol-2,2′,6′(1H,3′H,5′H)-trion derivatives. The structure of the compounds synthesized was reliably proven by the instrumental methods. Data of the microbiological screening showed a high level of the antimicrobial activity against Staphylococcus aureus and Candida albicans fungi.Conclusions. It has been determined that the three-component condensation reaction of isatins with α-amino acids and 1,6-bismaleinimidohexane in the equimolar ratio is an efficient synthetic method of 1′-(hexamethylene-N-maleinimido)-2a′,5a′-dihydro-1′H-spiroindol-3,3′-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2,2′,6′(1H,3′H,5′H)-trion derivatives, which reveal a high level of the antimicrobial activity against Staphylococcus aureus and Candida albicans fungi. 1’-(Hexamethylene-N-maleiimido)-5’-methyl-2a’,5a’-dihydro-1’H-spiroindol-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2,2’,6’(1H,3’H,5’H)-trione has shown the highest antimicrobial activity among derivatives of hexamethylene-Nmaleinimidospiroindol- 3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrols.Цель работы – синтез ряда производных гексаметилен-N-малеин-имидоспироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с] пиррола, исследование и сравнение их антибактериальной активности с антимикробным действием ранее синтезированных бис-аналогов.Материалы и методы. Методы органического синтеза, инструментальные методы определения структуры органических соединений, метод диффузии в агар в модификации колодцев.Экспериментальная часть. При взаимодействии эквимолярного соотношения изатинов, α-аминокислот и 1,6-бисмалеинимидогексана был получен ряд производных 1’-(гексаметилен-N-малеинимидо)-2a’,5a’- дигидро-1’H-спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-c]пиррол-2,2’,6’(1H,3’H,5’H)-триона. Структура полученных соединений достоверно доказана инструментальными методами. Данные микробиологического скрининга показывают выраженное биологическое действие синтезированных соединений относительно грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и грибов Candida albicans.Выводы. Установлено, что реакция трехкомпонентной конденсации при эквимолярном использовании изатинов, α-аминокислот и 1,6-бисмалеинимидогексана является эффективным методом синтеза 1’-(гексаметилен-N-малеинимидо)-2a’,5a’-дигидро-1’H-спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-c]пиррол-2,2’,6’(1H,3’H,5’H)-трионов, которые проявляют выраженное биологическое действие относительно грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и грибов Candida albicans. Наибольшую активность среди производных гексаметилен-N-малеинимидоспироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррола проявил 1’-(гексаметилен-N-малеинимидо)-5’-метил-2a’,5a’-дигидро-1’H-спироиндол-3,3’-пирроло[3,4 c]пиррол-2,2’,6’(1H,3’H,5’H)-трион.Мета роботи – синтез ряду похідних гексаметилен-N-малеїнімідо-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4с]піролу, дослідження та порівняння їх антибактеріальної активності з антимікробною дією раніше синтезованих біс-аналогів.Матеріали та методи. Методи органічного синтезу, інструментальні методи встановлення будови органічних сполук, метод дифузії в агар у модифікації колодязів.Експериментальна частина. При взаємодії еквімолярного співвідношення ізатинів, α-амінокислот і 1,6-бісмалеїнімідогексану було отримано ряд похідних 1’-(гексаметилен-N-малеїнімідо)-2a’,5a’-дигідро-1’H-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-c]пірол-2,2’,6’(1H,3’H,5’H)-триону. Будову одержаних сполук надійно підтверджено інструментальними методами. Дані мікробіологічного скринінгу показують високу біологічну дію синтезованих сполук відносно грампозитивних бактерій Staphylococcus aureus і грибів Candida albicans.Висновки. Встановлено, що реакція трикомпонентної конденсації при еквімолярному використанні ізатинів, α-амінокислот і 1,6-бісмалеїнімідогексану є ефективним методом синтезу 1’-(гексаметилен-N-малеїнімідо)-2a’,5a’-дигідро-1’H-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-c]пірол-2,2’,6’ (1H,3’H,5’H)-трионів, які проявляють високу біологічну дію відносно грампозитивних бактерій Staphylococcus aureus і грибів Candida albicans. Найбільшу активність серед похідних гексаметилен-N-малеїнімідо-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с] піролу проявив 1’-(гексаметилен-N-малеїнімідо)-5’-метил-2a’,5a’-дигідро-1’H-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-c] пірол-2,2’,6’(1H,3’H, 5’H)-трион

Синтез похідних 1,2-бензоксатіїн 2,2-діоксиду з використанням аліфатичних альдегідів та дослідження їх антимікробної активності

Nowadays the problem of the antimicrobial resistance promotes the search of new chemical core-structures with the antimicrobial properties.Aim. To study the interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with active methylene nitriles and aliphatic aldehydes and assess the antimicrobial activity of the compounds obtained.Results and discussion. 1,2-Benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide as a structural analog of 1,3-dicarbonyl compounds was used in the three-component interaction with aliphatic aldehydes and active methylene nitriles. In the case of malononitrile the target compounds were formed. When using ethyl cyanoacetate the only isolated product was triethylammonium salt that could be also obtained by the two-component reaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with aliphatic aldehydes. The study of the antimicrobial properties showed the higher activity of the compounds studied than in the reference drugs, especially against gram-positive strains.Experimental part. The series of 2-amino-4-alkyl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzoxathiin-3-carbonitrile 5,5-dioxides and triethylammonium 3-[1-(4-hydroxy-2,2-dioxido-1,2-benzoxathiin-3-yl)alkyl]-1,2-benzoxathiin-4-olate 2,2-dioxides was synthesized. The antimicrobial activity of the compounds obtained was determined by the agar “well” diffusion method.Conclusions. It has been shown that 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide as a structural analog of 1H-2,1-benzothiazin-4-one 2,2-dioxide can be used in similar three- and two-component reactions, but its reactivity is less due to the replacement of the 1-N-R-group with an O-atom. The novel compounds obtained exceeded the antimicrobial activity of the reference drugs, and were more active against gram-positive bacteria in contrast to isosteric derivatives of 1H-2,1-benzothiazin-4-one 2,2-dioxide that were active against gram-negative strains and fungi.На современном этапе проблема антимикробной резистентности способствует поиску новых молекулярных структур с антимикробными свойствами.     Целью данной работы было изучить взаимодействие 1,2-бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксида с метиленактивными нитрилами и алифатическими альдегидами и оценить антимикробную активность полученных соединений. Результаты и их обсуждение. 1,2-Бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксид как структурный аналог 1,3-дикарбонильных соединений был использован в трехкомпонентном взаимодействии с алифатическими альдегидами и метиленактивными нитрилами. В случае малонодинитрила образовывались целевые производные. При использовании этилцианацетата единственным изолированным продуктом была триэтиламмониевая соль, получение которой возможно также в случае двухкомпонентного взаимодействия. Изучение антимикробных свойств показало более высокую активность, чем у препаратов сравнения, особенно в отношении грамположительных штаммов. Экспериментальная часть. Был синтезирован ряд 2-амино-4-алкил-4,6-дигидропирано[3,2-с][2,1] бензоксатиин-3-карбонитрил 5,5-диоксидов и 3-[1-(4-гидрокси-2 2-диоксидо-1,2-бензоксатиин-3-ил)алкил]-1,2-бензоксатиин-4-олат 2,2-диоксидов. Для полученных соединений было проведено определение антимикробной активности методом диффузии в агар. Выводы. 1,2-Бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксид как структурный аналог 1H-2,1-бензотиазин-4-он 2,2-диоксида был использован в трех- и двухкомпонентных реакциях, но его реакционная способность оказалась меньше за счет замены 1-N-R-группы на атом кислорода. Полученные соединения по антимикробной активности превысили препараты сравнения и проявили активность в отношении грамположительных бактерий в отличие от изостерных производных 1H-2,1-бензотиазин-4-он 2,2-диоксида, антимикробные свойства которых были связаны с ингибирующим влиянием на грамотрицательные штаммы и грибы.На сучасному етапі проблема антимікробної резистентності сприяє пошуку нових молекулярних структур з антимікробними властивостями.Метою даної роботи було дослідити взаємодію 1,2-бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксиду з метиленактивними нітрилами та аліфатичними альдегідами та антимікробні властивості синтезованих сполук.Результати та їх обговорення. 1,2-Бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксид як структурний аналог 1,3-дикарбонільних сполук було використано в трикомпонентній взаємодії з аліфатичними альдегідами та метиленактивними нітрилами. У випадку малонодинітрилу утворювалися цільові похідні. При використанні етилціаноацетату єдиним ізольованим продуктом була триетиламонієва сіль, одержання якої можливе також у випадку двокомпонентної взаємодії. Вивчення антимікробних властивостей показало вищу активність, ніж у препаратів порівняння, особливо проти грампозитивних штамів мікроорганізмів.Експериментальна частина. Було синтезовано ряд 2-аміно-4-алкіл-4,6-дигідропірано[3,2-с][2,1]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксидів та 3-[1-(4-гідрокси-2,2-діоксидо-1,2-бензоксатіїн-3-іл)алкіл]-1,2-бензоксатіїн-4- олат 2,2-діоксидів. Для одержаних сполук було проведено визначення антимікробної активності методом дифузії в агар.Висновки. 1,2-Бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксид як структурний аналог 1H-2,1-бензотіазин-4-он 2,2-діоксиду був використаний у три- та двокомпонентних реакціях, але його реакційна здатність виявилась меншою за рахунок заміни 1-N-R-групи на атом кисню. Одержані сполуки за антимікробною активністю перевищили препарати порівняння та виявились більш активними щодо грампозитивних штамів мікроорганізмів на відміну від ізостерних похідних 1H-2,1-бензотіазин-4-он 2,2-діоксиду, антимікробні властивості яких були пов’язані з інгібуючим впливом на грамнегативні штами та гриби

Спіро[бензо[е]пірано[3,2-с][1,2]оксатіїн-4,3’-індол]-3-карбонітрил 5,5-діоксиди: синтез і вивчення біологічної активності

The development of medicines with several pharmacological activities, including the analgesic, anti-inflammatory and antimicrobial properties, is one of the challenging tasks of modern medicinal chemistry.Aim. To expand the range of novel spiro-condensed derivatives of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide, and study the biological activity of the substances obtained.Results and discussions. The target compounds were synthesized as a result of the interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide, malononitrile and isatins. When using ethyl cyanoacetate the interaction appeared to be much more complicated and requires further research. The study of the biological activity has revealed the compounds with the analgesic properties and the antimicrobial effect against gram-positive strains.Experimental part. Two new 2-amino-2’-oxospiro[4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-4,3’-indoline]-3-carbonitrile 5,5-dioxides were synthesized by the three-component reaction based on 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide. The anti-inflammatory activity was studied on the model of the carrageenan induced paw edema, and the analgesic activity was assessed on the model of the local inflammatory hyperalgesia. The study of the antimicrobial activity of the compounds obtained was performed by the agar well diffusion method.Conclusions. New spiro[benzo[е]pyrano[3,2-c][1,2]oxathiin-4,3’-indolil]-3-carbonitrile 5,5-dioxides have been synthesized. The compounds obtained have revealed high levels of the analgesic properties and the antimicrobial activity. The latter exceeds the activity of the reference drugs, and has appeared to be higher against grampositive bacteria.Разработка лекарственных средств с несколькими видами фармакологической активности, включая анальгетические, противовоспалительные и антимикробные свойства, является одной из важных задач современной медицинской химии.Цель. Расширить ряд новых спироконденсированных производных 1,2-бензоксатиин-4(3Н)-он 2,2-диоксида и изучить биологическую активность полученных веществ.Результаты и их обсуждение. Целевые соединения были синтезированы в результате взаимодействия 1,2-бензоксатиин-4(3Н)-он 2,2-диоксида, малонодинитрила и изатинов. В случае использования этилцианоацетата в качестве метиленактивного нитрила взаимодействие оказалось значительно более сложным и нуждается в дальнейшем изучении. Исследование биологической активности выявило соединения с анальгетическими свойствами и антимикробным действием в отношении грамположительных штаммов.Экспериментальная часть. Два новых 2-амино-2’-оксоспиро[4Н-пирано[3,2-с][1,2]бензоксатиин-4,3’-индолин]-3-карбонитрил 5,5-диоксида были синтезированы с помощью трехкомпонентной реакции на основе 1,2-бензоксатиин-4(3Н)-он 2,2-диоксида. Противовоспалительную активность изучали на модели карагенин-индуцированного отека, а анальгетическую активность оценивали на модели локальной воспалительной гипералгезии. Было проведено исследование антимикробной активности полученных соединений методом диффузии в агар.Выводы. Синтезированы новые спиро[бензо[е]пирано[3,2-с][1,2]оксатиин-4,3’-индолил]-3-карбонитрил 5,5-диоксиды. Полученные соединения проявили анальгетические свойства и антимикробную активность, которая превышает активность препаратов сравнения и оказалась выше в отношении грамположительных бактерий.Розробка лікарських засобів, що володіють декількома видами фармакологічної активності, включаючи знеболювальну, протизапальну та антимікробну, є одним з важливих завдань сучасної медичної хімії.Мета. Розширити ряд нових спіроконденсованих похідних 1,2-бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксиду і дослідити біологічну активність одержаних речовин.Результати та їх обговорення. Цільові сполуки були синтезовані в результаті взаємодії 1,2-бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксиду, малонодинітрилу та ізатинів. У випадку використання етилціаноацетату як метиленактивного нітрилу взаємодія виявилася набагато складнішою і потребує подальших досліджень. Вивчення біологічної активності виявило сполуки з анальгетичними властивостями та антимікробною дією проти грампозитивних штамів.Експериментальна частина. Два нових 2-аміно-2’-оксоспіро[4H-пірано[3,2-с][1,2]бензоксатіїн-4,3’-індолін]-3-карбонітрил 5,5-діоксиди були синтезовані за допомогою трикомпонентної реакції на основі 1,2-бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксиду. Протизапальну активність вивчали на моделі карагенінового набряку, анальгетичну активність оцінювали на моделі місцевої запальної гіпералгезії. Були проведені дослідження антимікробної активності отриманих сполук методом дифузії в агар.Висновки. Синтезовано нові спіро[бензо[е]пірано[3,2-с][1,2]оксатіїн-4,3’-індол]-3-карбонітрил 5,5-діоксиди. Отримані сполуки виявили високий рівень анальгетичної та антимікробної активності. Остання перевищує активність референс-препаратів і виявилася більш ефективною проти грампозитивних бактерій

Синтез і дослідження антиоксидантної та протизапальної активності моно- та біс-похідних спіро-2-оксіндол[3,3']піролу

Aim. To synthesize range of mono- and bis-derivatives of spiro-2-oxindole[3,3']pyrrole and to study antioxidant and antiinflammatory activity of the obtained compounds.Materials and methods. Methods of organic synthesis and instrumental methods for the structure of organic compounds determination were used; the antioxidant properties of synthesized compounds was studied in vitro on the model of spontaneous lipid peroxidation oxidation; model of acute aseptic inflammation (carrageenan edema) was used for determination of antiinflammatory (anti-exudative) activity.Results and discussion. Series of novel spiro-2-oxindole[3,3']pyrrole derivatives was synthesized by means of three-component cascade interaction of isatin, α-amino acids and dipolarophils based on bis-maleimids. In order to broaden the obtained range of compounds nitroso derivatives of ethylene-N,N'-bis(spiroindole-3,3'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-5'-methyl-2a,5a'-dihydro-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-trione) 4 and hexamethylene-N,N'-bis(spiroindole-3,3'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-5'-benzyl-2a',5a'-dihydro-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-trione) 5 were synthesized. The structure of the obtained compounds was reliably confirmed by instrumental methods (1H NMR, IR spectroscopy and chromatographic mass spectrometry). Screening studies of anti-inflammatory properties were produced, which included in vitro exploration of antioxidant action of synthesized compounds. Three of the tested substances revealed the highest antioxidant properties and were subsequently selected for further investigation of their anti-inflammatory activity. The data of the biological experiments showed their pronounced anti-inflammatory properties on the carrageenan edema model.Conclusions. Current research proved that the preparatory method, namely, the three-component cascade transformation of isatin, α-amino acids and dipolarophils based on bis-maleimides is effective for synthesis of spiro-2-oxindole[3,3']pyrrole mono- and bis-derivatives. Series of hexamethylene- and ethylene-N,N'-bis(spiroindole-3,3'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-4'-nitroso-2a,5a'-dihydro-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-trione) symmetric derivatives were obtained. The structure of the obtained compounds was confirmed. Investigation of the antioxidant properties of the synthesized compounds revealed the most active substances: 1'-(hexamethylene-N-maleimido)-5'-benzyl-2a',5a'-dihydro-1'H-spiroindole-3,3'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2,2',6'(1H,3'H,5'H)-trione 1; ethylene-N,N'-bis(spiroindole-3,3'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-4'-nitroso-5'-methyl-2a,5a'-dihydro-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-trione) 6; hexamethylene-N,N'-bis(spiroindole-3,3'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-4'-nitroso-5'-benzyl-2a,5a'-dihydro-2,2',6(1H,1'H,5'H)-trione) 7. Compound 6 also showed anti-inflammatory properties on the reference drug level.Цель работы – синтез ряда моно- и бис-производных спиро-2-оксиндол[3,3']пиррола и исследование их антиоксидантной и противовоспалительной активность.Материалы и методы. Методы органического синтеза, инструментальные методы определения структуры органических соединений, метод исследования антиоксидантных свойств синтезированных соединений в условиях in vitro на модели спонтанного перекисного окисления липидов (ПОЛ), изучение противовоспалительной (антиэксудативной) активности на моделе острого асептического воспаления задней конечности (карагенинового воспаления).Результаты и их обсуждение. Используя трехкомпонентное каскадное превращение изатина с a-аминокислотами и диполярофилами на основе бис-малеинимидов синтезировано ряд новых производных спиро-2-оксиндол[3,3']пиррола. Для того, чтобы расширить этот ряд, осуществлены химические превращения этилен-N,N'-бис(спироиндол-3,3'-пирроло[3,4-с]пиррол-5'-метил-2а',5а'-дигидро-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-триона) 4 и гексаметилен-N,N'-бис(спироиндол-3,3'-пирроло[3,4-с]пиррол-5'-бензил-2а',5а'-дигидро-2,2',6'(1H,1'H, 5'H)-триона) 5 и получены их нитрозо производные. Структура полученных соединений достоверно доказана инструментальными методами (1H ЯМР, ИК – спектроскопия и хромато-масс-спектрометрия). Проведены скрининговые исследования потенциального противовоспалительного действия, которое включало изучение in vitro антиоксидантного действия синтезированных соединений. Отобрано три соединения, которые проявили наиболее выраженные антиоксидантные свойства для дальнейшего изучения их противовоспалительной активности. Данные биологического эксперимента показывают вираженную противовоспалительную активность этих соединений на моделе карагенинового воспаления.Выводы. Установлено, что препаративная методика трехкомпонентного каскадного превращения изатина с a-аминокислотами и диполярофилами на основе бис-малеинимидов является эффективным методом синтеза моно- и бис-производных спиро-2-оксиндол[3,3']пиррола. Получены симметричные производные гексаметилен- и этилен-N,N'-бис(спироиндол-3,3'-пирроло[3,4-с] пиррол-4'-нитрозо-2а',5а'-дигидро-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-триона). Доказано структуру полученных соединений. При изучении антиоксидантной активности синтезированных соединений установлено, что наиболее высокую антиоксидантную активность проявили соединения: 1'-(гексаметилен-N-малеинимидо)-5'-бензил-2a',5a'-дигидро-1'H-спироиндол-3,3'-пирроло[3,4-c] пиррол-2,2',6'(1H,3'H,5'H)-трион 1; этилен-N,N'-бис(спироиндол-3,3'-пирроло[3,4-с]пиррол-4'-нитрозо-5'-метил-2а',5а'-дигидро-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-трион) 6; гекса-метилен-N,N'-бис(спироиндол-3,3'-пирроло[3,4-с]пиррол-4'-нитрозо-5'-бензил-2а', 5а'-дигидро-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-трион) 7. Соединение 6 проявило противовоспалительную активность, которая вероятно не отличанется от активности референс-препарата. Мета роботи – синтез ряду моно- та біс-похідних спіро-2-оксіндол[3,3']піролу та дослідження їх антиоксидантної та протизапальної активності.Матеріали та методи. Методи органічного синтезу, інструментальні методи встановлення будови органічних сполук, метод дослідження антиоксидантних властивостей синтезованих сполук в умовах in vitro на моделі спонтанного перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), вивчення протизапальної (антиексудативної) активності на моделі гострого асептичного запалення задньої кінцівки (карагенінового набряку).Результати та їх обговорення. Використовуючи трикомпонентне каскадне перетворення ізатину з a-амінокислотами та диполярофілами на основі біс-малеїнімідів синтезовано ряд нових похідних спіро-2-оксіндол[3,3']піролу. Для розширення цього ряду здійснені хімічні перетворення етилен-N,N'-біс(спіроіндол-3,3'-піроло[3,4-с]пірол-5'-метил-2а',5а'-дигідро-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-триону) 4 і гексаметилен-N,N'-біс(спіроіндол-3,3'-піроло[3,4-с]пірол-5'-бензил-2а',5а'-дигідро-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-триону) 5 та отримані їх нітрозо похідні. Будову одержаних сполук надійно підтверджено інструментальними методами (1H ЯМР, ІЧ-спектроскопія та хромато-мас-спектрометрія). Проведені скринінгові дослідження потенційної протизапальної дії, що включало вивчення in vitro антиоксидантної дії синтезованих сполук. Відібрані три сполуки, які виявили найбільш потужні антиоксидантні властивості для подальшого вивчення їх протизапальної активності. Дані біологічного експерименту показують виражену протизапальну активність цих сполук на моделі карагенінового набряку.Висновки. Встановлено, що препаративна методика трикомпонентного каскадного перетворення ізатину з a-амінокислотами та диполярофілами на основі біс-малеїнімідів є ефективним методом синтезу моно- та біс-похідних спіро-2-оксіндол[3,3']піролу. Отримані симетричні похідні гексаметилен- та етилен-N,N'-біс(спіроіндол-3,3'-піроло[3,4-с]пірол-4'-нітрозо-2а',5а'-дигідро-2,2',6'(1H,1'H, 5'H)-триону). Доведено будову отриманих сполук. При вивченні антиоксидантної активності синтезованих сполук встановлено, що найбільш високу антиоксидантну активність виявили сполуки: 1'-(гекса-метилен-N-малеїнімідо)-5'-бензил-2a',5a'-дигідро-1'H-спіроіндол-3,3'-піроло[3,4-c]пірол-2,2',6'(1H,3'H,5'H)-трион 1; етилен-N,N'-біс(спіроіндол-3,3'-піроло[3,4-с]пірол-4'-нітрозо-5'-метил-2а',5а'-дигідро-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-трион) 6; гексаметилен-N,N'-біс(спіроіндол-3,3'-піроло[3,4-с]пірол-4'-нітрозо-5'-бензил-2а',5а'-дигідро-2,2',6'(1H,1'H,5'H)-трион) 7. Сполука 6 виявила протизапальну активність, що вірогідно не відрізнялася від активності референс-препарату

Дослідження антимікробної активності похідних етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’- піроло[3,4-с]пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триону)

Aim. To find compounds with the antimicrobial activity in the series of N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c] pyrrol-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trione) derivatives.Materials and methods. The antimicrobial activity was studied by the agar diffusion method.Results and discussion. The antimicrobial screening data revealed the pronounced biological activity of ethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trione) derivatives against gramnegative (Proteus vulgaris, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa) and grampositive (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis) bacteria and as well as against Candida albicans fungi.Conclusions. The antibacterial activity of ethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trione) derivatives has been studied. The compounds with a significant level of the antimicrobial activity against gramnegative bacteria (Proteus vulgaris, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa), grampositive bacteria (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), as well as against fungi (Candida albicans) have been found.According to the data of the microbiological screening the most active compounds appeared to be ethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trione) 1 and ethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5′-methyl-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trione) 2.Цель работы – обнаружение соединений с антимикробной активностью в ряду производных этилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона).Материалы и методы. Исследование антимикробной активности методом диффузии в агар в модификации колодцев.                                            Результаты и их обсуждение. Данные микробиологического скрининга показали выраженное биологическое действие синтезированных соединений относительно грамотрицательных Proteus vulgaris, Escherichiа coli, Pseudomonas aeruginosa, грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis и грибов Candida albicans.                                      Выводы. Исследована антибактериальная активность производных этилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло [3,4-с]пиррол-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H, 1’H,5’H)-триона). Обнаружены соединения со значительным уровнем биологической активности относительно грамотрицательных бактерий: Proteus vulgaris, Escherichiа coli, Pseudomonas eruginosa, грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis и грибов Candida albicans. По данным микробиологического скрининга наиболее активными оказались соединения: этилен-N,N’-бис (спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-трион) 1 и этилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-5’-метил-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-трион) 2.Мета роботи – виявлення сполук з антимікробною активністю в ряду похідних етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триону).Матеріали та методи. Дослідження антимікробної активності методом дифузії в агар у модифікації колодязів.Результати та їх обговорення. Дані мікробіологічного скринінгу показали виражену біологічну дію похідних етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триону) відносно грамнегативних Proteus vulgaris, Escherichiа coli, Pseudomonas aeruginosa і грампозитивних бактерій Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis та грибів Candida albicans.Висновки. Досліджено антибактеріальну активність похідних етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с] пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триону). Виявлені сполуки зі значним рівнем біологічної активності відносно грамнегативних бактерій: Proteus vulgaris, Escherichiа coli, Pseudomonas aeruginosa, грампозитивних бактерій: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis та грибів Candida albicans. За даними мікробіологічного скринінгу найбільш активними виявились сполуки: етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-трион) 1 та етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-5’-метил-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’ (1H,1’H,5’H)-трион) 2

Дослідження трикомпонентної взаємодії між ізатином, α-амінокислотами і N,N’-ди(3-карбоксипропеноїл)- 1,2-етилендіаміном та встановлення будови одержаних сполук

Aim. To develop the preparative methods for obtaining new series of biologically active substances by the three-component interaction between isatin, α-amino acids and N,N’-di(3-carboxypropenoyl)-1,2-ethylenediamine and determine the structure of the compounds obtained.Results and discussion. Using the three-component cascade transformation of isatin with α-amino acids and N,N’-di(3-carboxypropenoyl)-1,2-ethylenediamine a series of new derivatives of ethylene-N,N’-bis(spiroindole- 3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trione) was synthesized. It was found that as a result of N,N’-di(3-carboxypropenoyl)-1,2-ethylenediamine cyclization in the course of the reaction the derivatives of N,N’-ethan-1,2-diyl-bis-spiro-2-oxidol[3,2’]-3’H,4’H,5’H-pyrrolo-4’-carboxy-3’-carboxamide were not formed. Instead of the expected hypothetical structures the derivatives of ethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4- c]pyrrole-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trione) were selected. The structure of the compounds synthesized was reliably proven by the instrumental methods (1H NMR, IR-spectroscopy), as well as counter synthesis.Experimental part. The synthesis of compounds was performed using the three-component condensation in the alcoholic-aqueous medium and instrumental methods for determining the structure of organic compounds.Conclusions. The reaction of the three-component interaction between isatin, α-amino acids and N,N’- di(3-carboxypropenoyl)-1,2-ethylenediamine has been studied. It has been proven that the preparatory method for the three-component cascade transformation of isatin with α-amino acids and ethylenebismaleinimide is an effective method for the synthesis of ethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-triones). The structure of the compounds obtained has been proven.Цель работы – разработка препаративных методик для получения новых рядов биологически активных веществ путем трехкомпонентного взаимодействия между изатином, α-аминокислотами и N,N’-ди(3-карбоксипропеноил)-1,2-этилендиамином и установление строения полученных соединений.                                                                          Результаты и их обсуждение. Используя трехкомпонентное каскадное превращение изатина с α-аминокислотами и N,N’-ди(3-карбоксипропеноил)-1,2-этилендиамином, синтезирован ряд новых производных этилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона). Исследовано, что в результате циклизации N,N’-ди(3-карбоксипропеноил)-1,2-этилендиамина в процессе реакции производные N,N’-этан-1,2-диил-бис-спиро-2-оксиндол[3,2’]-3’Н,4’Н,5’Н-пирроло-4’-карбокси-3’- карбоксамида не образуются. Вместо ожидаемых гипотетических структур были выделены производные этилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона). Структура полученных соединений достоверно доказана инструментальными методами (1H ЯМР, ИК- спектроскопия), а также встречным синтезом.                                Экспериментальная часть. Однореакторный синтез в спиртово-водной среде; инструментальные методы определения структуры органических соединений.                                                                                              Выводы. Исследована реакция трехкомпонентного взаимодействия между изатином, α-аминокислотами и N,N’-ди(3-карбоксипропеноил)-1,2-этилендиамином. Установлено, что препаративная методика трехкомпонентного каскадного превращения изатина с α-аминокислотами и этиленбисмалеинимидом является еффективным методом синтеза этилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-2а’,5а’- дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-трионов). Доказана структура полученных соединений.Мета роботи – розробка препаративних методик одержання нових рядів біологічно активних речовин шляхом трикомпонентної взаємодії між ізатином, α-амінокислотами і N,N’-ди(3-карбоксипропеноїл)-1,2-етилендіаміном та встановлення будови отриманих сполук.Результати та їх обговорення. Використовуючи трикомпонентне каскадне перетворення ізатину з α-амінокислотами та N,N’-ди(3-карбоксипропеноїл)-1,2-етилендіаміном, синтезовано ряд нових похід-них етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триону). Досліджено трикомпонентне перетворення і встановлено, що в результаті циклізації N,N’-ди(3-карбоксипропеноїл)- 1,2-етилендіаміну в процесі реакції похідні N,N’-етан-1,2-діїл-біс-спіро-2-оксіндол[3,2’]-3’Н,4’Н,5’Н-піроло-4’-карбокси-3’-карбоксаміду не утворюються. Замість очікуваних гіпотетичних структур були виділені похідні етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триону). Будову одержаних сполук надійно підтверджено інструментальними методами (1H ЯМР, ІЧ-спектроскопія), а також зустрічним синтезом.Експериментальна частина. Однореакторний синтез у спиртово-водному середовищі; інструментальні методи встановлення будови органічних сполук.Висновки. Досліджено реакцію трикомпонентної взаємодії між ізатином, α-амінокислотами і N,N’- ди(3-карбоксипропеноїл)-1,2-етилендіаміном. Встановлено, що препаративна методика трикомпонентного каскадного перетворення ізатину з α-амінокислотами та етиленбісмалеїнімідом є ефективним методом синтезу етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-трионів). Доведено будову отриманих сполук