Alteraciones en el metabolismo de la glucosa en estado de resistencia a insulina y diabetes tipo 2: acción normalizadora del GLP-1 y de la Exedina -4

Tesis doctoral inédita. Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología. Fecha de lectura: 17-12-201

Hepatic parasympathetic nerve dysfunction involved in the deregulation of postprandial whole-body insulin sensitivity:a road to diabetes and associated pathologies

FCM: UC Fisiologia - Teses de DoutoramentoO estado pós-prandial é caracterizado por um incremento da sensibilidade à insulina. Este aumento da captação celular da glucose por acção da insulina, observado após a ingestão de uma refeição, parece estar elacionado com um mecanismo dependente da integridade dos nervos parassimpáticos hepáticos (HPN). A presente dissertação teve como base a hipótese de que a disfunção desta componente dependente dos HPN está relacionada com a insulinoresistência observada em várias condições envolvidas na etiologia da diabetes tipo 2. O impacto da idade e do género foram aqui estudados em ratos Wistar. Em machos, observou-se que a idade está relacionada com um decréscimo gradual da sensibilidade total à insulina. No entanto, enquanto a componente independente dos HPN decresceu entre as 6 e 9 semanas de idade, mantendo-se depois inalterada, a componente dependente dos HPN decresceu com o envelhecimento a partir das 9 semanas de idade. As fêmeas demonstraram alterações de desenvolvimento semelhantes aos machos, apesar de algumas diferenças na taxa de decréscimo. A influência do estilo de vida sobre a sensibilidade pós-prandial à insulina foi avaliada fornecendo um suplemento de sacarose a ratos Wistar e Sprague-Dawley. A dieta rica em sacarose induziu um decréscimo na sensibilidade à insulina, afectando apenas a componente dependente dos HPN. Mais, o desenvolvimento de insulino-resistência pós-prandial foi obtido após 2 semanas de manipulação; antes do surgimento de obesidade e hiperglicémia. Estudos em animais saudáveis apoiam a integração dos HPN na via da substância hepática sensibilizadora da insulina (HISS). O bloqueio dos HPN por intervenção cirúrgica ou antagonismo muscarínico químico, assim como a inibição da síntese de óxido nítrico hepático, outro passo proposto da via da HISS, provocaram a anulação total do incremento pós-prandial de sensibilidade à insulina; não tendo tido, no entanto, qualquer efeito no estado de jejum. A análise de um modelo animal de hipertensão essencial (SHR) revelou um decréscimo da acção da insulina dependente da HISS, parcialmente compensada por um aumento da acção da insulina independente da HISS; em relação aos ratos normotensos Wistar. O facto de outro controlo normotenso dos SHR, o Wistar Kyoto, apresentar já uma diminuição da componente dependente da HISS sugere uma possível determinação genética da via da HISS, provavelmente actuando sobre a função parassimpática. Estudos com a idade fortalecem estas conclusões. Em conclusão, a disfunção da componente dependente dos HPN na via da HISS foi aqui demonstrada estar envolvida no desenvolvimento da insulino-resistência relacionada com o envelhecimento, a desregulação induzida por factores nutricionais, e a hipertensão. Foi também observado que essa disfunção antecipa outros factores de risco para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e patologias relacionadas; o que parece constituir um alvo promissor para intervenções comportamentais e farmacológicas capazes de melhorar a função parassimpática