Evolution of structural neuroimaging biomarkers in a series of adult patients with Niemann-Pick type C under treatment

International audienceBackground: Niemann-Pick type C (NPC) disease is a lysosomal storage disorder characterized by a wide clinical spectrum and non-specific conventional magnetic resonance imaging (MRI) signs. As substrate reduction therapy with miglustat is now used in almost all patients, its efficacy and the course of the disease are sometimes difficult to evaluate. Neuroimaging biomarkers could prove useful in this matter. We first performed a retrospective analysis of volumetric and diffusion tensor imaging (DTI) data on 13 adult NPC patients compared to 13 controls of similar age and sex. Eleven NPC patients were then studied using the same neuroimaging modalities over a mean of 5 years. The NPC composite score was used to evaluate disease severity.ResultsNPC patients showed atrophy in basal ganglia – pallidum (p = 0.029), caudate nucleus (p = 0.022), putamen (p = 0.002) and thalamus (p < 0.001) – cerebral peduncles (p = 0.003) and corpus callosum (p = 0.006), compared to controls. NPC patients also displayed decreased fractional anisotropy (FA) in several regions of interest – corona radiata (p = 0.015), internal capsule (p = 0.007), corpus callosum (p = 0.032) and cingulate gyrus (p = 0.002) – as well as a broad increase in radial diffusivity (p < 0.001), compared to controls. Over time, 3 patients worsened clinically, including 2 patients who interrupted treatment, while 8 patients remained stable. With miglustat, no significant volumetric change was observed but FA improved after 2 years in the corpus callosum and the corona radiata of NPC patients (n = 4; p = 0.029) – although that was no longer observed at further time points.ConclusionThis is the first study conducted on a series of adult NPC patients using two neuroimaging modalities and followed under treatment. It confirmed that NPC patients displayed cerebral atrophy in several regions of interest compared to controls. Furthermore, miglustat showed an early effect on diffusion metrics in treated patients. DTI can detect brain microstructure alterations caused by neurometabolic dysfunction. Its potential as a biomarker in NPC shall be further evaluated in upcoming therapeutic trials

Niemann-Pick disease type C symptomatology: an expert-based clinical description

Niemann-Pick disease type C (NP-C) is a rare, progressive, irreversible disease leading to disabling neurological manifestations and premature death. The estimated disease incidence is 1:120,000 live births, but this likely represents an underestimate, as the disease may be under-diagnosed due to its highly heterogeneous presentation. NP-C is characterised by visceral, neurological and psychiatric manifestations that are not specific to the disease and that can be found in other conditions. The aim of this review is to provide non-specialists with an expert-based, detailed description of NP-C signs and symptoms, including how they present in patients and how they can be assessed. Early disease detection should rely on seeking a combination of signs and symptoms, rather than isolated findings. Examples of combinations which are strongly suggestive of NP-C include: splenomegaly and vertical supranuclear gaze palsy (VSGP); splenomegaly and clumsiness; splenomegaly and schizophrenia-like psychosis; psychotic symptoms and cognitive decline; and ataxia with dystonia, dysarthria/dysphagia and cognitive decline. VSGP is a hallmark of NP-C and becomes highly specific of the disease when it occurs in combination with other manifestations (e.g. splenomegaly, ataxia). In young infants (<2 years), abnormal saccades may first manifest as slowing and shortening of upward saccades, long before gaze palsy onset. While visceral manifestations tend to predominate during the perinatal and infantile period (2 months–6 years of age), neurological and psychiatric involvement is more prominent during the juvenile/adult period (>6 years of age). Psychosis in NP-C is atypical and variably responsive to treatment. Progressive cognitive decline, which always occurs in patients with NP-C, manifests as memory and executive impairment in juvenile/adult patients. Disease prognosis mainly correlates with the age at onset of the neurological signs, with early-onset forms progressing faster. Therefore, a detailed and descriptive picture of NP-C signs and symptoms may help improve disease detection and early diagnosis, so that therapy with miglustat (Zavesca®), the only available treatment approved to date, can be started as soon as neurological symptoms appear, in order to slow disease progression.The authors thank Dominique Spirig and Andrew Smith of PHOCUS Services\ud Ltd, a member of the Fishawack Group of Companies, who provided\ud medical writing support funded by Actelion Pharmaceuticals Ltd.\ud The manuscript preparation was funded by a support grant from Actelion\ud Pharmaceuticals Ltd, Allschwil, Switzerland. All authors agreed to submit the\ud manuscript for publication and can confirm the content of the manuscript\ud has not been influenced by the funding body

MD1003 (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis: A randomised, double-blind, placebo-controlled study.

BACKGROUND: Treatment with MD1003 (high-dose biotin) showed promising results in progressive multiple sclerosis (MS) in a pilot open-label study. OBJECTIVE: To confirm the efficacy and safety of MD1003 in progressive MS in a double-blind, placebo-controlled study. METHODS: Patients (n = 154) with a baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 4.5-7 and evidence of disease worsening within the previous 2 years were randomised to 12-month MD1003 (100 mg biotin) or placebo thrice daily, followed by 12-month MD1003 for all patients. The primary endpoint was the proportion of patients with disability reversal at month 9, confirmed at month 12, defined as an EDSS decrease of ⩾1 point (⩾0.5 for EDSS 6-7) or a ⩾20% decrease in timed 25-foot walk time compared with the best baseline among screening or randomisation visits. RESULTS: A total of 13 (12.6%) MD1003-treated patients achieved the primary endpoint versus none of the placebo-treated patients (p = 0.005). MD1003 treatment also reduced EDSS progression and improved clinical impression of change compared with placebo. Efficacy was maintained over follow-up, and the safety profile of MD1003 was similar to that of placebo. CONCLUSION: MD1003 achieves sustained reversal of MS-related disability in a subset of patients with progressive MS and is well tolerated.journal article2016 Nov2016 09 01importe

Maladies métaboliques héréditaires en réanimation (à propos de quatre cas de syndrome de Leigh chez l'adulte)

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocSudocFranceF

Désarthrodèse de hanche par prothèse totale avec cotyle sans ciment et couple alumine-alumine (à propos d'une série de 13 cas)

L arthrodèse de hanche procure à la hanche deux caractéristiques fondamentales que sont la stabilité et l indolence mais impose une adaptation statique et dynamique du rachis et du genou homolatéral. Les résultats d une arthrodèse en bonne position ne se dégradent qu après un délai minimum de 20 ans, la dégradation étant principalement liée à des douleurs sur les articulations adjacentes que sont le rachis lombaire et le genou homolatéral. Il semble donc logique de proposer une désarthrodèse par prothèse totale de hanche aux patients qui ont des douleurs invalidantes sur les articulations voisines. Outre le résultat fonctionnel attendu, Il faut pouvoir proposer à ces patients jeunes et actifs qui ont souvent une hanche multi-opérée, un implant de durée de vie satisfaisante et ainsi les préserver d une reprise chirurgicale. La durée de vie des implants dépend de leur fixation et de leur usure. La céramique a des qualités tribologiques remarquables avec une usure 200 fois inférieure à celle du couple de frottement métal- polyéthylène. L utilisation d un couple alumine-alumine nous est parue intéressante dans ce type de population. Les résultats fonctionnels sur la hanche opérée sont satisfaisants dans notre série. La fonction globale de la hanche est bonne avec un score PMA global qui est supérieure ou égale à 15 chez 10 patients soit 76,4% des cas. Dans notre expérience 84,6% des patients n ont aucune douleur sur la hanche . Au total, la plupart des patients sont satisfaits de cette intervention qui permet une diminution des douleurs sur les articulations voisines en particulier sur les lombalgies même si elle n est pas complète. Cinquante pourcent des patients auront une insuffisance du moyen fessier cliniquement apparente. Un certain nombre de patients deviendra nouvellement dépendant des cannes au profit d une amélioration de la vie quotidienne. Au recul moyen de 7,2 ans les résultats semblent être superposables aux résultats des cotyles cimentés dans cette indication. Des études comparatives sur un plus grand nombre de patients et à plus long terme pourraient permettre de confirmer ces résultats.PARIS13-BU Serge Lebovici (930082101) / SudocSudocFranceF

Orientation diagnostique devant une leucoencéphalopathie de l adulte (validation d une grille de lecture en IRM)

Le terme de leucoencéphalopathie regroupe des affections ayant en commun une atteinte sélective ou prédominante de la substance blanche encéphalique. La plupart de ces maladies peuvent être classées en trois catégories principales : inflammatoire, vasculaire, ou métabolique. Différencier les leucoencéphalopathies selon leur mécanisme est une tache difficile en pratique clinique, d autant qu il n existe pas à ce jour de critères radiologiques validés.L' objectif est de définir des critères IRM afin de différencier les trois principaux types de leucoencéphalopathies. Le Materiel et les méthodes sont : les IRM de 75 patients ayant une leucoencéphalopathie au diagnostic établi avec certitude, ont été examinées de façon rétrospective, en aveugle par 3 lecteurs indépendants, à l aide d une grille de lecture comprenant 14 items. Le pouvoir discriminant et la concordance inter observateurs de ces 14 critères ont été évalués.Résultats: les analyses statistiques ont démontré que la présence de lésions ovoïdes, une atteinte en chapeau autour des cornes ventriculaires temporales orientent vers un mécanisme inflammatoire. Une distribution symétrique et fasciculaire des hypersignaux ainsi qu une intensité de signal modérée à faible sont des critères discriminants en faveur d une atteinte métabolique. La présence d hypersignaux centropontiques, de lacunes ou d un état criblé est un élément décisif pour le diagnostic de leucoencéphalopathie vasculaire. Donc : nous avons défini pour la première fois des critères IRM spécifiques et concordants pour différencier les leucoencéphalopathies de l adulte selon leur mécanisme. Ces critères devront être évalués de façon prospective.PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocSudocFranceF

La forme de l adulte de la maladie de Niemann-Pick de type C

La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est une forme fatale de neurolipidose, de transmission autosomique récessive, liée à un trouble du transport intracellulaire du cholestérol et des glycolipides. Deux gènes, NPC1 et NPC2 sont impliqués dans la survenue de la maladie. Le spectre clinique de la maladie s étend des formes néonatales, rapidement létales, aux formes chroniques de l adulte. Par l étude de 13 cas personnels et de 55 cas publiés, nous avons étudié les caractéristiques cliniques, radiologiques, biochimiques et génotypiques de la forme de l adulte. L âge moyen de début (+-DS) était de 25+-9,7 ans. L âge moyen au décès était de 38+-10,2 ans. Les principaux signes cliniques étaient l ataxie cérébelleuse (76%), l ophtalmoplégie supranucléaire de la verticalité (75%), la dysarthrie (63%), les troubles cognitifs (61%), les mouvements anormaux (58%), la splénomégalie (54%) et les troubles psychiatriques (45%). Pendant l évolution de la maladie, les signes pouvaient être classés en signes viscéraux (hépatomégalie, splénomégalie), corticaux (troubles cognitifs, psychiatriques, épilepsie) ou cérébraux profonds (ataxie, ophtalmoplégie supranucléaire, mouvements anormaux), qui suivaient des profils évolutifs distincts. Des signes viscéraux et corticaux discrets étaient parfois observés dans l enfance. Les signes cérébraux profonds étaient souvent à l origine du décès. Le phénotype biochimique variant était surreprésenté dans la forme de l adulte. Le gène muté était NPC1 dans 33 des 34 familles étudiées.PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF