Effectiveness of Organized Mammography Screening for Different Breast Cancer Molecular Subtypes

Background: Screening program effectiveness is generally evaluated for breast cancer (BC) as one disease and without considering the regularity of participation, while this might have an impact on detection rate. Objectives: To evaluate the short-term effectiveness of a mammography screening program for the major molecular subtypes of invasive BC. Methods: All women who participated in the screening program and were diagnosed with screen-detected or interval BC in Flanders were included in the study (2008–2018). Molecular subtypes considered were luminal and luminal-HER2-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive, and triple-negative BC (TNBC). The relationship between the BC stage at diagnosis (early (I–II) versus advanced (III–IV)) and the method of detection (screen-detected or interval) and the relationship between the method of detection and participation regularity (regular versus irregular) were evaluated by multi-variable logistic regression models. All models were performed for each molecular subtype and adjusted for age. Results: Among the 12,318 included women, BC of luminal and luminal-HER2-positive subtypes accounted for 70.9% and 11.3%, respectively. Screen-detected BC was more likely to be diagnosed at early stages than interval BC with varied effect sizes for luminal, luminal-HER2-positive, and TNBC with OR:2.82 (95% CI: 2.45–3.25), OR:2.39 (95% CI: 1.77–3.24), and OR:2.29 (95% CI: 1.34–4.05), respectively. Regular participation was related to a higher likelihood of screening detection than irregular participation for luminal, luminal-HER2-positive, and TNBC with OR:1.21 (95% CI: 1.09–1.34), OR: 1.79 (95% CI: 1.38–2.33), and OR: 1.62 (95% CI: 1.10–2.41), respectively. Conclusions: Regular screening as compared to irregular screening is effective for all breast cancers except for the HER2 subtype

Overdiagnosis of invasive breast cancer in population-based breast cancer screening:A short- and long-term perspective

BACKGROUND: Overdiagnosis of invasive breast cancer (BC) is a contentious issue. OBJECTIVE: The aim of this paper is to estimate the overdiagnosis rate of invasive BC in an organised BC screening program and to evaluate the impact of age and follow-up time. METHODS: The micro-simulation model SiMRiSc was calibrated and validated for BC screening in Flanders, where women are screened biennially from age 50 to 69. Overdiagnosis rate was defined as the number of invasive BC that would not have been diagnosed in the absence of screening per 100,000 screened women during the screening period plus follow-up time (which was set at 5 years and varied from 2 to 15 years). Overdiagnosis rate was calculated overall and stratified by age. RESULTS: The overall overdiagnosis rate for women screened biennially from 50 to 69 was 20.1 (95%CI: 16.9-23.2) per 100,000 women screened at 5-year follow-up from stopping screening. Overdiagnosis at 5-year follow-up time was 12.9 (95%CI: 4.6-21.1) and 74.2 (95%CI: 50.9-97.5) per 100,000 women screened for women who started screening at age 50 and 68, respectively. At 2- and 15-year follow-up time, overdiagnosis rate was 98.5 (95%CI: 75.8-121.3) and 13.4 (95%CI: 4.9-21.9), respectively, for women starting at age 50, and 297.0 (95%CI: 264.5-329.4) and 34.2 (95%CI: 17.5-50.8), respectively, for those starting at age 68. CONCLUSIONS: Sufficient follow-up time (≥10 years) after screening stops is key to obtaining unbiased estimates of overdiagnosis. Overdiagnosis of invasive BC is a larger problem in older compared to younger women

The Role of Socio-Demographic Factors in the Coverage of Breast Cancer Screening:Insights From a Quantile Regression Analysis

Background: In Flanders, breast cancer (BC) screening is performed in a population-based breast cancer screening program (BCSP), as well as in an opportunistic setting. Women with different socio-demographic characteristics are not equally covered by BC screening. Objective: To evaluate the role of socio-demographic characteristics on the lowest 10th and highest 90th quantile levels of BC screening coverage. Methods: The 2017 neighborhood-level coverage rates of 8,690 neighborhoods with women aged 50-69 and eligible for BCSP and opportunistic screening were linked to socio-demographic data. The association between socio-demographic characteristics and the coverage rates of BCSP and opportunistic screening was evaluated per quantile of coverage using multivariable quantile regression models, with specific attention to the lowest 10th and highest 90th quantiles. Results: The median coverage in the BCSP was 50%, 33.5% in the 10th quantile, and 64.5% in the 90th quantile. The median coverage of the opportunistic screening was 12, 4.2, and 24.8% in the 10th and 90th quantile, respectively. A lower coverage of BCSP was found in neighborhoods with more foreign residents and larger average household size, which were considered indicators for a lower socioeconomic status (SES). However, a higher average personal annual income, which was considered an indicator for a higher SES, was also found in neighborhoods with lower coverage of BCSP. For these neighborhoods, that have a relatively low and high SES, the negative association between the percentage of foreign residents, average household size, and average personal annual income and the coverage in the BCSP had the smallest regression coefficient and 95% confidence interval (CI) values were -0.75 (95% CI: -0.85, -0.65), -13.59 (95% CI: -15.81, -11.37), and -1.05 (95% CI: -1.18, -0.92), respectively, for the 10th quantile. The neighborhoods with higher coverage of opportunistic screening had a relatively higher average personal annual income, with the largest regression coefficient of 1.72 (95% CI: 1.59, 1.85) for the 90th quantile. Conclusions: Women from relatively low and high SES neighborhoods tend to participate less in the BCSP, whereas women with a relatively high SES tend to participate more in opportunistic screening. For women from low SES neighborhoods, tailored interventions are needed to improve the coverage of BCSP

Real-world insights into risk of developing cardiovascular disease following GnRH agonists versus antagonists for prostate cancer: a methodological protocol to a study using five European databases

International audienc

The prognostic value of the hypoxia markers CA IX and GLUT 1 and the cytokines VEGF and IL 6 in head and neck squamous cell carcinoma treated by radiotherapy ± chemotherapy

BACKGROUND: Several parameters of the tumor microenvironment, such as hypoxia, inflammation and angiogenesis, play a critical role in tumor aggressiveness and treatment response. A major question remains if these markers can be used to stratify patients to certain treatment protocols. The purpose of this study was to investigate the inter-relationship and the prognostic significance of several biological and clinicopathological parameters in patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) treated by radiotherapy ± chemotherapy. METHODS: We used two subgroups of a retrospective series for which CT-determined tumoral perfusion correlated with local control. In the first subgroup (n = 67), immunohistochemistry for carbonic anhydrase IX (CA IX) and glucose transporter-1 (GLUT-1) was performed on the pretreatment tumor biopsy. In the second subgroup (n = 34), enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) was used to determine pretreatment levels of the cytokines vascular endothelial growth factor (VEGF) and interleukin-6 (IL-6) in serum. Correlation was investigated between tumoral perfusion and each of these biological markers, as well as between the markers mutually. The prognostic value of these microenvironmental parameters was also evaluated. RESULTS: For CA IX and GLUT-1, the combined assessment of patients with both markers expressed above the median showed an independent correlation with local control (p = 0.02) and disease-free survival (p = 0.04) with a trend for regional control (p = 0.06). In the second subgroup, IL-6 pretreatment serum level above the median was the only independent predictor of local control (p = 0.009), disease-free survival (p = 0.02) and overall survival (p = 0.005). CONCLUSION: To our knowledge, we are the first to report a link in HNSCC between IL-6 pretreatment serum levels and radioresistance in vivo. This link is supported by the strong prognostic association of pretreatment IL-6 with local control, known to be the most important parameter to judge radiotherapy responses. Furthermore, the combined assessment of CA IX and GLUT-1 correlated independently with prognosis. This is a valuable indication that a combined approach is important in the investigation of prognostic markers

Stratified survival of resected and overall pancreatic cancer patients in Europe and the USA in the early twenty-first century: a large, international population-based study

Abstract: Background The prognosis of pancreatic cancer (PaC) strongly varies across different stages and age groups, which has unfortunately not been well recorded in the literature. This international population-based study aimed to provide tumor-node-metastasis (TNM) stage- and age-specific survival estimates and trends in resected and overall (resected and unresected) PaC in the early twenty-first century. Methods: Using data from the US Surveillance, Epidemiology, and End Results-18 Program and the national cancer registries of the Netherlands, Belgium, Norway, and Slovenia, short-term and long-term overall survival results stratified by TNM stage and age in resected and overall primary PaC, irrespective of being microscopically confirmed or not, in 2003–2014 were computed using the Kaplan-Meier method. The temporal survival trends over three predefined periods (2003–2005, 2006–2008, and 2009–2011) were further examined using the log-rank test. Results: In total, data for 125,183 patients were analyzed. Overall, age-stratified 3-year survival was 20–34% (< 60 years), 14–25% (60–69 years), and 9–13% (≥ 70 years) in stages I–II PaC; and 2–5% (< 60 years), 1–2% (60–69 years), and < 1–1% (≥ 70 years) in stages III–IV cancer. Patients who underwent operation had higher 3-year survival in each stage and age group (stages I–II: 23–39% (< 60 years), 16–31% (60–69 years), and 17–30% (≥ 70 years); stages III–IV: 5–19% (< 70 years) and 2–14% (≥ 70 years)). Perioperative survival also decreased with advancing stage and older age (stages I–II: 98–100% (< 60 years), 97–99% (60–69 years), and 94–99% (≥ 70 years); stages III–IV: 94–99% (< 70 years) and 81–96% (≥ 70 years)). Between 2003 and 2005 and 2009–2011, for overall PaC, both short-term and long-term survival improvements were observed in all countries except Belgium; for resected disease, short-term improvements were present only in the USA and Slovenia, but long-term improvements were observed in all countries except Slovenia, with stage-specific variations. Conclusions: Our large international study provides TNM stage- and age-specific population-based survival in overall and resected PaC that will facilitate clinical counseling. While the survival expectations for patients with resected PaC are substantially higher than the widely available and known dismal survival predictions for overall patients, conclusions on the benefits of resection cannot be made from this observational study. Patients with advanced-stage disease and/or older age should undergo careful risk assessment before treatment. Limited but inspiring improvement in survival is observed

Development and validation of a prognostic model to predict the prognosis of patients who underwent chemotherapy and resection of pancreatic adenocarcinoma: a large international population-based cohort study

Background: Pancreatic cancer (PaC) remains extremely lethal worldwide even after resection. PaC resection rates are low, making prognostic studies in resected PaC difficult. This large international population-based study aimed at exploring factors associated with survival in patients with resected TNM stage I–II PaC receiving chemotherapy and at developing and internationally validating a survival-predicting model. Methods: Data of stage I–II PaC patients resected and receiving chemotherapy in 2003–2014 were obtained from the national cancer registries of Belgium, the Netherlands, Slovenia, and Norway, and the US Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-18 Program. Multivariable Cox proportional hazards models were constructed to investigate the associations of patient and tumor characteristics with overall survival, and analysis was performed in each country respectively without pooling. Prognostic factors remaining after backward selection in SEER-18 were used to build a nomogram, which was subjected to bootstrap internal validation and external validation using the European datasets. Results: A total of 11,837 resected PaC patients were analyzed, with median survival time of 18–23 months and 3-year survival rates of 21–31%. In the main analysis, patient age, tumor T stage, N stage, and differentiation were associated with survival across most countries, with country-specific association patterns and strengths. However, tumor location was mostly not significantly associated with survival. Resection margin, hospital type, tumor size, positive and harvested lymph node number, lymph node ratio, and comorbidity number were associated with survival in certain countries where the information was available. A median survival time- and 1-, 2-, 3-, and 5-year survival probability-predictive nomogram incorporating the backward-selected variables in the main analysis was established. It fits each European national cohort similarly well. Calibration curves showed very good agreement between nomogram-prediction and actual observation. The concordance index of the nomogram (0.60) was significantly higher than that of the T and N stage-based model (0.56) for predicting survival. Conclusions: In these large international population-based cohorts, patients with resected PaC receiving chemotherapy have distinct characteristics independently associated with survival, with country-specific patterns and strengths. A robust benchmark population-based survival-predicting model is established and internationally validated. Like previous models predicting survival in resected PaC, our nomogram performs modestly

Hypoxia, microsatellite alterations and promoter hypermethylation in HNSCC: interplay and biomarker potential

Spinocellulaire hoofd-en halscarcinomen (SCCHH) zijn de zesde meest voorkomende niet-hematologische maligniteiten met een incidentie van meer dan 600.000 patiënten per jaar. Ondanks recent doorgevoerde optimalizaties van de drie bestaande behandelingspijlers chirurgie, chemotherapie en radiotherapie blijven SCCHH een belangrijke oorzaak van kanker- en therapie-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Het invoeren van nieuwe behandelingsmogelijkheden, of het op punt stellen van de bestaande opties, zou theoretisch gezien de prognose van deze patiëntengroep kunnen verbeteren. Moleculaire biomerkers kunnen dan helpen om patiënten te selecteren voor specifieke, op maat gerichte behandelingsschema s.Het huidige werk beoogde voornamelijk te onderzoeken of bepaalde eigenschappen van de tumor en zijn micro-omgeving kunnen fungeren als biomerker. Wat betreft de micro-omgeving richtte het onderzoek zich op hypoxie of zuurstoftekort. Daarnaast werden microsatelliet alteraties (microsatelliet instabiliteit (MSI) en verlies van heterozygositeit (LOH)) geanalyseerd als voorbeelden van genetische alteraties, terwijl het fenomeen van promoter hypermethylatie werd bestudeerd als prototype van epigenetische alteraties. HypoxieGezien de aanwezigheid van hypoxie de tumorcontrole negatief beïnvloedt, werd in eerste instantie de prognostische waarde van een reeks hypoxie-gerelateerde merkers geëvalueerd.In het verleden publiceerde onze groep een studie waarin voor een groep van 105 patienten met gevorderde SCCHH werd aangetoond dat een lage tumor perfusie, bepaald door middel van een perfusie-CT, correleerde met een slechte locale controle. De hypothese dat deze beeldvormingstechniek kon fungeren als surrogaat merker voor hypoxie werd door ons nagegaan op moleculair niveau door gebruik te maken van twee subgroepen. In een eerste subgroep van 67 patienten werden pretherapeutische tumor biopten immuunhistochemisch gekleurd voor CA IX en voor GLUT-1. In een tweede subgroep van 34 patiënten werden pretherapeutische serum waarden van IL-6 en VEGF bepaald door middel van ELISA. Er werd nagegaan of er een verband bestond tussen tumor perfusie en elk van deze biologische merkers, alsook tussen de merkers onderling. Daarnaast werd de prognostische waarde van deze micro-omgevingsparameters onderzocht.De bevinding dat de klassieke clinicopathologische parameters zoals leeftijd en tumor stadium de prognose significant beïnvloedden, ondersteunde de representativiteit van de subgroepen. In de eerste subgroep werd er een zwak negatief verband waargenomen tussen CT-bepaalde tumor perfusie en pretherapeutische VEGF serum waarden (R=-0.32, p=0.06). Daarnaast bleek een gecombineerde hoge expressie van CA IX en GLUT-1 een negatieve prognostische factor (locale controle: p=0.03; regionale controle: p=0.02; ziekte-vrije overleving: p=0.02). In de tweede subgroep werd vastgesteld dat IL-6 waarden boven de mediaan de enige onafhankelijke predictor waren voor slechtere locale controle (p=0.009), ziekte-vrije overleving (p=0.02) en totale overleving (p=0.005). Daarmee was deze studie de eerste waarin een klinisch verband werd aangetoond tussen pretherapeutische IL-6 serum waarden en radioresistentie in SCCHH. Microsatelliet alteratiesGezien hypoxie selecteert voor genetisch instabiele tumoren werden, met behulp van microsatelliet merkers, MSI en LOH bestudeerd als voorbeelden van genetische alteraties in SCCHH. Dit onderzoek gebeurde in optimale omstandigheden door gebruik te maken van automatische fragmentanalyse gebaseerd op fluorescent-gemerkte primers. In totaal werden 20 microsatelliet merkers gebruikt, zowel bestaande uit merkers behorende tot het NCI referentie panel als uit merkers waarvan in voorgaande publicaties werd beweerd dat ze MSI (en in mindere mate LOH) zouden kunnen opsporen in SCCHH. In het kader van ons tweede doel om een verband tussen MSI/LOH en hypoxie te onderzoeken, werden 48 patiënten met gevorderde SCCHH behandeld met chirurgie +/- radiotherapie onderzocht. MSI en LOH werden geëvalueerd aan de hand van de beide panels. De aanwezigheid van hypoxie in de tumor micro-omgeving werd bestudeerd door middel van immunohistochemie voor pimonidazole als extrinsieke hypoxie merker, en voor CA IX en GLUT-1 als mogelijke intrinsieke hypoxie merkers.Geen enkele patiënt vertoonde MSI. LOH daarentegen werd wel waargenomen, en was in overeenstemming met de literatuur het meest aanwezig op de chromosoom armen 3p, 5q, 9p, 17p en 17q. De hypothese dat hypoxie zou selecteren voor microsatelliet alteraties werd slechts deels bevestigd door het positieve verband tussen LOH op D17S799, dat zich bevindt in de omgeving van p53, en CA IX expressie in het pretherapeutische tumor biopt (p=0.01). Ondanks de beperkte grootte van deze heterogeen behandelde patiëntengroep werd de prognostische waarde van de onderzochte biomerkers geëvalueerd. Deze analyses toonden een negatieve prognostische rol voor LOH op bepaalde loci en in mindere mate voor globale LOH voor wat betreft locale controle, totale overleving en ziekte-vrije overleving.Gezien de controverse rond het voorkomen van MSI in SCCHH, werd tot derde doel gesteld de prevalentie van MSI te bepalen in een groep van 80 patiënten met gevorderde SCCHH. Hiervoor werd dezelfde set van 20 microsatelliet merkers geëvalueerd door middel van automatische fragment analyse.De studie resulteerde in slechts één MSI-positieve tumor, die voor beide panels MSI-High toonde (8/10 positieve merkers in het NCI reference panel en 6/10 positieve merkers in het SCCHH panel). Kwalitatief gezien kon de geobserveerde MSI geclassificeerd worden als Type B MSI. Deze resultaten suggereren dat MSI een lage prevalentie heeft in SCCHH en dat MMR defecten waarschijnlijk geen groot belang hebben in het ontstaansproces van deze tumoren. Epigenetische alteratiesNaast genetische alteraties, worden epigenetische alteraties intensief bestudeerd in het kader van hun tumor merker potentieel. In het laatste gedeelte van dit werk werd de invloed van epigenetische veranderingen op de radiogevoeligheid van SCCHH onderzocht. Terwijl hierbij de nadruk lag op promoter hypermethylatie werden ook histon modificaties bestudeerd. Overeenkomstig vroegere en huidige studies rond de enkelvoudige en gecombineerde activiteit van demethylerende agentia en histon deacetylatie inhibitoren (HDAC-I), werd als vierde doel het potentieel van deze medicaties als radiosensitizers in SCCHH nagegaan.De radiosensitizerende eigenschappen van het demethylerend agens 5-aza-2 -deoxycytidine (DAC), al dan niet in combinatie met lage dosissen van de HDAC-I Trichostatine A (TSA), LBH589 en MGCD0103, werden onderzocht in SCCHH cellijnen. Meer concreet werden colony assay experimenten uitgevoerd, gebruik makende van medicatiedosissen met een gekend effect op celoverleving en proliferatie. Om de moleculaire activiteit na te gaan werd de acetylatie status van de histonen bestudeerd. Daarnaast werd de invloed van de epigenetische drugs op de expressie van epigenetisch uitgeschakelde genen bekeken op DNA, RNA en proteïne-niveau. Tenslotte werd het werkingsmechanisme voor de geobserveerde radiosensitizatie verder uitgeklaard door evaluaties van het effect op apoptose, celcyclus en γH2AX vorming.In twee van de vier onderzochte cellijnen werd radiosensitizatie waargenomen na behandeling met niet-cytotoxische dosissen DAC+/-HDAC-I, vooral voor de combinaties van DAC met LBH589 en MGCD0103. De radiosensitizerende medicatiedosissen bleken in wisselende mate histon hyperacetylatie te induceren en de epigenetische transcriptionele uitschakeling te herstellen. Daarnaast versterkten ze het door de radiotherapie geïnduceerde G2/M celcyclus arrest. Binnen de zoektocht naar nieuwe moleculaire merkers die het antwoord van SCCHH op radiotherapie kunnen voorspellen, werd tot slot van dit werk promoter hypermethylatie bestudeerd als epigenetische tumor merker in SCCHH.Epigenetische transcriptionele repressie van TIMP3, CDH1, DAPK, RASSF1A, p16INK4A en MGMT werd nagegaan door middel van methylatie-specifieke PCR in een groep van 46 patiënten met gevorderde hoofd-en halskanker. Deze patiënten werden allen behandeld met hetzelfde schema van gecombineerde geaccelereerde fractionatie radiotherapie, zoals dat recent door ons centrum werd beschreven. Er werd een verband onderzocht tussen de promoter hypermethylatie die werd teruggevonden in de pretherapeutische tumor biopten, en het ziekteverloop van de patiënten.In de tumor biopsies werd methylatie vastgesteld van MGMT in 42.5% (17 op 40) en van TIMP3 in 40.5% (17 op 42) van de tumoren. Voor de andere onderzochte genen werden lagere percentages van epigenetische uitschakeling vastgesteld: 13.2% (5 op 38) voor CDH1, 11.4% (5 op 44) voor DAPK, 4.8% (2 op 42) voor p16INK4A en 2.4% (1 op 41) voor RASSF1A. De clinicopathologische factoren waarvan wordt aangenomen dat deze relevant zijn voor de prognose van SCCHH bleken ook in deze patiëntengroep significant, wat de representativiteit ondersteunt. Promoter hypermethylatie van TIMP3 en CDH1 waren significant geassocieerd met een betere locoregionale controle (respectievelijk p=0.009 en p=0.02), totale overleving (respectievelijk p=0.005 en p=0.002), ziektevrije overleving (respectievelijk p=0.02 en p=0.004) en ziekte-specifieke overleving (respectievelijk p=0.12 en p=0.007). Algemene conclusieVan alle biomerkers die in dit werk bestudeerd werden, is promoter hypermethylatie momenteel het meest onderzochte fenomeen met tegelijk het meeste potentieel in SCCHH. Bovendien hebben epigenetische drugs tot hiertoe veelbelovende resultaten opgeleverd zowel in enkelvoudige als in gecombineerde schema s. Voor definitieve conclusies omtrent hun klinische toepasbaarheid dienen echter lange-termijn gegevens te worden afgewacht.SCCHH blijft, ondanks de enorme inspanningen in het kankeronderzoek, een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Op lange termijn zal de behandeling van kanker waarschijnlijk evolueren naar een geïndividualiseerde multi-modaliteitsbehandeling gebaseerd op combinaties van meerdere merkers.status: publishe