Changes in cardiomyocyte structure and cAMP/cGMP signalling during heart failure

The contractile function of the heart depends on efficient β adrenergic receptor (βAR) signalling which involves cycling nucleotides as second messengers. Correct secondary messenger signalling is only possible in healthy, well structured cardiac myocytes. Of the three βAR subtypes present in human cardiomyocytes β1AR and β2AR classically signal via 3'-5' cyclic adenosine monophosphate (cAMP) to regulate contraction after catecholamine administration, whereby the second isoform may also be cardioprotective. The far less characterised β3AR has been controversially associated to both increasing contraction through cAMP and protecting the heart through 3'-5' cyclic guanosine monophosphate (cGMP) signalling. During the progression of heart failure following myocardial infarction (MI) both the normal cell structure and the regulation of cAMP and cGMP signalling are changed. This happens in part due to changes in catecholaminergic stimulation of the βARs and in mechanical load, as well as due to a progressive development of hypertrophy. Some of the alterations initially appear to be of a compensatory nature but escalate into HF by worsening cardiomyocyte function and cell survival. The work presented here (1) investigates the structural integrity of healthy, isolated, single cardiomyocytes by looking at the surface topography via Scanning Ion Conductance Microscopy (SICM) imaging and by examining the internal Transverse Axial Tubule (TAT) network via confocal imaging; (2) elucidates the cyclic nucleotide response to catecholamine stimulation following either global (in the solution) or local (in the SICM pipette) stimulation of either β2ARs or β3ARs and measuring either cAMP or cGMP levels via Förster Resonance Energy Transfer (FRET) sensors in a combined FRET/SICM imaging setup; (3) determines how both the structure and β2AR and β3AR dependent second messenger signalling change in a progressive rat model of HF 4, 8 and 16 weeks after the induction of chronic MI. The major findings of the presented work are as follows: In control cardiomyocytes the structure is highly intricate with regular Z-grooves and crest areas. In MI cells the normal suface topography progressively deteriorates, with the eventual disappearance of Z-grooves by week 16, which correlates with the disorganisation of the cardiomyocyte’s internal transverse axial tubule (TAT) network of T-tubules emanating from the cell surface and traversing into the cell centre. This is accompanied by the gradual redistribution of β2ARs from their normal position inside the T-tubules to the unstructured areas on the cardiomyocyte membrane. The regularity and density of the TAT network is already severely compromised at 4 weeks post MI; at the same time a significant drop in the expression of the structural protein Junctophilin 2 (JPH2) occurs. At 4 and 8 weeks post MI a potentially compensatory increase in the number of longitudinal elements takes place which was no longer detectable at 16 weeks. The production of cAMP following local stimulation of β2ARs in the T-tubule openings was already suppressed at 4 weeks post MI and a β2AR response becomes detectable after local stimulation at the cell crests (areas between Z-grooves) at 8 weeks post MI. At 16 weeks post MI the β2AR-dependent cAMP level following both global and local stimulations was reduced due to an overall decrease in the adenylate cyclase (AC) activity. The production of the second cyclic nucleotide, cGMP, following β3AR stimulation is evident in control cells and to a significantly lesser extent in myocytes isolated from hearts at the end stage of HF. These β3AR-cGMP levels were degraded mainly by phosphodiesterases (PDE) 2 and 5. Local stimulation through the SICM pipette reveals that functional β3ARs are primarily localized inside T-tubules in control cells but redistribute equally in between T-tubules and crests in cells isolated from failing hearts. To improve the accuracy and reliability of local application of agonists via the SICM nanopipette voltage was applied to the pipette, as opposed to previously employed displacement of the liquid in the pipette via air pressure. Mathematical modelling served to determine the correct settings for this voltage driven application. It shows that the SICM nanopipette can reliably and precisely unload the βAR agonist ISO onto the nanoscale structure of cardiomyocytes via voltage.Open Acces

Psychophysiologische und psychologische Korrelate aktivierender Musik

In der Vergangenheit wurden viele Studien im Zusammenhang mit dem Mozart Effekt durchgeführt. Diese Studie hatte zum Ziel die Auswirkungen verschiedener Musikbedingungen auf die kortikale Aktivierung zu untersuchen. Basierend auf der Theorie wurde erwartet, dass das Hören von Mozart eine Negativierung des DC-Potentials bewirkt, was von einer kortikalen Aktivierung zeugt. Außerdem wurden etwaige Unterschiede zwischen Mozart mono und Mozart stereo erhoben. 28 Nichtmusiker nahmen an vier Versuchsbedingungen teil, bestehend aus einer Sonate von Mozart (K.448) einmal in Mono und einmal in Stereo dargeboten, Schubert´s Fantasia für Piano und Braunem Rauschen. Nach jeder der Versuchsbedingungen skalierten die Versuchspersonen den Gefallen als auch die Lästigkeit des jeweiligen Musikstücks. Zusätzlich füllten sie einen Befindlichkeitsfragebogen (POMS) aus. Während der vier Untersuchungsbedingungen wurden Veränderungen im DC-Potential registriert. Es zeigte sich bei den DC-Potentialen eine Negativierung während des Hörens von Mozart mono und Mozart stereo bei allen drei Referenzen, was für eine erhöhte kortikale Aktivierung spricht. Es zeigten sich auch Unterschiede zwischen Mozart mono und Mozart stereo hauptsächlich bei der noncephalic-reference, wobei Mozart stereo im Gegensatz zu Mozart mono deutlicher negativierte. Auch das Braune Rauschen zeigte eine ähnliche Negativierung wie Mozart stereo, vor allem bei noncepahlic-reference, was von einer erhöhten kortikalen Aktivierung zeugt. Der Gefallen bzw. die subjektive Lästigkeit der Musikbedingungen können die Unterschiede zwischen den Bedingungen nicht erklären. Bei den Ergebnissen des Befindlichkeitsfragebogens (POMS) zeigten sich Unterschiede bei der Skala Vitalität-Aktivität. Die Vitalität-Aktivität war nach dem Hören von Mozart mono und Mozart stereo höher als nach dem Braunen Rauschen

Experimental studies on nucleation and atmospheric aerosol particle formation down to the molecular level

Atmospheric aerosols have important effects on health and climate. An important source is the formation of aerosol particles from gas-phase precursors. In this thesis, the goal was to improve our understanding of how exactly this atmospheric particle formation proceeds. Attempts have been made to describe aerosol particle formation by classical nucleation theory. To test this theory, the heterogeneous nucleation of n-propanol vapor on 4 11 nm seed particles was investigated. The choice of seed particle material was found to determine if classical theories could be applied or not, probably because of material-specific inter-molecular interactions between the vapor and the seed particle. The classical theories fail to describe these interactions, which can be crucial in microscopic systems. The critical processes of atmospheric particle formation occur at sizes below 2 nm. In this thesis, novel techniques were employed to access this size range, primarily the atmospheric pressure interface time-of-flight (APi-TOF) mass spectrometer that can directly measure the composition of ions and ionic clusters up to a size of about 2 nm. APi-TOFs were employed at the CLOUD facility at CERN during experiments that focused on exploring particle formation from various systems of vapors. The results of the APi-TOF measurements were the key in revealing the detailed mechanisms of how clusters were initially formed by which vapors, and how these clusters grew to sizes > 2 nm. Clusters of sulfuric acid + ammonia and sulfuric acid + dimethylamine were shown to form and grow via strong hydrogen bonds. The APi-TOF measurements also showed that certain large monoterpene oxidation products, some of them very highly oxidized, can directly bind with bisulfate ions and with sulfuric acid molecules. The clusters then grow by the addition of more of these large oxidized organics and sulfuric acid molecules. Similarities with results from measurements in the boreal forest suggest that large oxidized organics indeed play a crucial role in ambient particle formation events. A light airplane was used to explore how the mechanisms of actual aerosol particle formation vary throughout the atmosphere above the boreal forest, from the canopy up into the free troposphere. They confirmed the extent of boundary layer new particle formation events, and showed indications of an important role of dynamical processes at the top of the boundary layer. Local enhancements of particle formation were observed in connection with clouds. This thesis goal was achieved chiefly by using state-of-the-art experimental techniques together with high-quality laboratory experiments as well as in the field, and by taking ambient measurements aloft. Hopes are that this work will prove to be an important contribution in advancing our knowledge of the detailed mechanisms of atmospheric aerosol particle formation.Pienhiukkasia on kaikkialla maapallon ilmakehässä. Niiden haitallisten terveysvaikutusten lisäksi ne voivat heijastaa auringon valoa takaisin avaruuteen ja toimia pilvien tiivistymisytiminä. Näin pienhiukkaset vaikuttavat jäähdyttävästi ilmastoon. Monet pienhiukkasista muodostuvat tietyistä kaasuista, joita on ilmakehässä hyvin pieninä pitoisuuksina. Tämän väitöskirjan päätavoitteena on parantaa ymmärrystä siitä, mistä kaasuista hiukkaset muodostuvat ja vastata yksityiskohtaisesti kysymykseen, miten hiukkasmuodostus tapahtuu alusta alkaen. Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa tehtiin kokeita joilla tutkittiin klassisten hiukkasmuodostusteorioiden paikkansa pitävyyttä. Kokeilla saatiin selville, että klassiset teoriat voivat olla riittämättömiä, kun halutaan kuvata alle kymmenen nanometrin kokoisten hiukkasten tärkeitä prosesseja. Kuitenkin, pienhiukkaset jotka muodostuvat kaasuista ilmakehässä ovat aluksi alle kahden nanometrin kokoisia, ja ne koostuvat vain muutamista molekyyleistä. Tässä väitöskirjassa käytettiin uusia mittausmenetelmiä , jotta voidaan tutkia näitä hiukkasmuodostusprosesseja molekyylitasolla. Uutta massaspektrometriä (APi-TOF) käytettiin mittamaan molekyylien ja molekyyliklusterien kemiallista koostumusta. APi-TOF:it vietiin CLOUD-kammioon CERN-tutkimuskeskukseen, joka on tällä hetkellä edistyksellisin paikka tutkia, mitkä kaasut ja höyryt muodostavat pienhiukkasia. APi-TOF:illa saadut tutkimustulokset todellakin pystyivät paljastamaan mitkä kaasut muodostivat ja myöhemmin kasvattivat hiukkaset yli kahden nanometrin kokoihin. Erityisesti klusteroituneet rikkihapon ja emästen (esim. ammoniakki ja amiineja) molekyylit muodostavat ja kasvattavat hiukkasia, siten että ne tekevät vahvoja vetysidoksia happo- ja emäsmolekyylien välille. Lisäksi APi-TOF mittaukset paljastivat, että rikkihappo voi muodostaa sidoksia tiettyjen orgaanisten molekyylien kanssa, jotka ovat syntyneet esim. puiden erittämien yhdisteiden hapettuessa. (Nämä orgaaniset yhdisteet muodostavat tutun metsän tuoksun.) Vastaavia tuloksia saatiin myös ulkoilmamittauksissa havumetsävyöhykkeellä Etelä-Suomessa. Täten nuo hapettuneet orgaaniset yhdisteet näyttävät olevan merkittäviä pienhiukkasten muodostumisessa myös havumetsissä. Väitöskirja sisältää myös lentokonemittauksia Etelä-Suomen havumetsien yläpuolella. Näissä lentomittauksissa tutkittiin, kuinka hiukkasmuodostus muuttuu kun siirrytään puiden latvan tasolta neljän kilometrin korkeuteen. Nämä mittaukset näyttivät, että eri ilmakehän osien sekoittuminen toistensa kanssa saattaa olla tärkeää, koska ilman sekoittuminen voi mahdollistaa juuri hiukkasmuodostukselle suotuisat olosuhteet. Tämän väitöskirjan tavoitteet saavutettiin käyttäen huippumittaustekniikkaa luotettavissa laboratoriokokeissa ja ulkoilmamittauksissa, sekä vieden mittaukset myös yläilmoihin. Toivottavasti tämä työ tarjoaa merkittävän panoksen parantamaan ymmärrystämme mekanismeista, joilla ilmakehän hiukkaset muodostuvat

Die Wiener und Prager Fuggerzeitungen des Jahres 1592

Die vorliegende Masterarbeit beschäftigt sich mit den Wiener und Prager Fuggerzeitungen des Jahres 1592. Diese wohl bekannteste Sammlung handschriftlicher Zeitungen im deutschsprachigen Raum dokumentiert wie keine andere das europaweite Tagesgeschehen zwischen 1568 und 1604. Ziel dieser Masterarbeit ist die Erstellung eines Regestenwerks zu den Wiener und Prager Fuggerzeitungen des Jahres 1592. Anhand der Analyse dieser Zeitungen soll dargestellt werden, wie die sich etablierende frühmoderne Medienlandschaft auf den sich anbahnenden Konflikt zwischen dem Kaiser und dem Sultan in Konstantinopel reagierte, der 1593 in den Langen Türkenkrieg kulminierte. Im Folgenden versucht diese Arbeit, eine Chronologie der Vorgeschichte des Langen Türkenkriegs zu zeichnen. Zudem wird die Berichterstattung über den sich entwickelnden Konflikt, wie er in den Fuggerzeitungen thematisiert wird, dargestellt. Zu einem besseren inhaltlichen Verständnis der Regesten werden ebenfalls weitere Themengebiete, die in den Wiener und Prager Fuggerzeitungen des Jahres 1592 immer wieder ihren Niederschlag finden, kurz thematisiert und historisch eingeordnet

Simulation of ion-induced nucleation in the CLOUD chamber

A comparison between the binary Sulphuric Acid Water NUCleation model SAWNUC and CLOUD results is presented. Comparison includes direct comparison with a battery of particle counters of various counting efficiencies and APi-TOF charged cluster distribution. A good agreement is found for nucleation rates at various temperatures

Canine distemper, a re-emerging morbillivirus with complex neuropathogenic mechanisms

Paramyxoviruses are responsible for a wide variety of diseases both in humans and in animals. Common to many paramyxoviruses is the fact that they can cause neurological symptoms in their final host. Newly discovered paramyxoviruses, such as the Hendra and Nipah viruses, show the same pattern of pathogenesis as that of the paramyxoviruses already known. Canine distemper virus (CDV) is a well-studied member of the genus Morbillivirus. Study of the neuropathogenesis of CDV might give insight into disease mechanisms and suggest approaches for the prevention of other recently discovered paramyxovirus infection

Die Staufer und Byzanz

Diese Arbeit befasst sich mit den politischen Beziehungen zwischen dem Byzantinischen Reich und den Herrschern aus dem Haus der Staufer im 12. Jahrhundert, von Konrad III. über Friedrich I. Barbarossa und Heinrich VI. bis Philipp von Schwaben. Es wird, nach einem Überblick über die historischen Beziehungen zwischen dem westlichen und östlichen Kaiserreich seit dem 9. Jahrhundert, den Fragen nachgegangen, wie sich das Verhältnis zwischen westlichem Kaiser und dem oströmischen Reich unter den Staufern veränderte und gestaltete, welchen Einfluss die Kreuzzüge des 12. Jahrhunderts auf diese Beziehung hatten und, letztendlich, inwiefern die Staufer an der Zerschlagung des Byzantinischen Reichs interessiert waren und durch ihre Politik Vorarbeit für die Eroberung Konstantinopels im Zuge des Vierten Kreuzzugs geleistet hatten. Die Beziehungen zwischen dem östlichen und dem westlichen Kaiserreich war seit der Krönung Karls des Großen und dem damit verbundenen ideologisch schwierigen „Zweikaiserproblem“ sehr ambivalent. Einerseits kam es mehrfach zu Versuchen Bündnisse gegen gemeinsame Feinde zu schmieden, andererseits gab es vor allem in der Frage um die „römische“ Kaiserwürde und um den territorialen Besitz von Süditalien mehrfach Streitigkeiten, die vereinzelt auch zu Kampfhandlungen und Feldzügen führten. Konrad III. verfolgte bei seinem Regierungsantritt eine freundliche Politik gegenüber dem byzantinischen Kaiser und bemühte sich um ein gemeinsames Vorgehen gegen die Normannen in Süditalien. Im Zuge seiner Regentschaft kam es zu einer Vertiefung des Bündnisses durch die Heirat Berthas von Sulzbach mit Kaiser Manuel I. und, im Zuge des Kreuzzugs, zum Abschluss des Vertrags von Thessaloniki. Gegen Ende seiner Herrschaft begann das Bündnis bereits zu bröckeln, da Konrad, entgegen der Verpflichtung im Vertrag, einer Landnahme der Byzantiner in Italien nicht zustimmen konnte. Ein gemeinsamer Angriff auf Süditalien blieb daher aus. Friedrich I. fiel bei seinem Herrschaftsantritt in die Phase des Zerfalls des Bündnisses. Um Kontinuität zu wahren nahm er Heirats- und Bündnisverhandlungen auf, die jedoch ebenfalls an der Italienfrage scheiterten. Gleichzeitig ging er im Konstanzer Vertrag auf gegen Byzanz gerichtete Forderungen des Papstes ein. Spätestens mit dem Angriff Manuels I. gegen Apulien und Kalabrien 1155 war eine Einigung der Kaiser äußerst unwahrscheinlich geworden. Manuel versuchte darauf hin die Streitigkeiten zwischen dem Papst und dem Kaiser zu seinen Gunsten zu nutzen um die Italienische Adriaküste für das byzantinische Reich zu gewinnen. Er verstrickte sich in mehrere Unternehmungen in Italien, die immer wieder die Gegner Friedrichs unterstützen sollten. In den 1170er Jahren scheiterte die Expansionspolitik des byzantinischen Kaisers, da sich Friedrich Barbarossa einerseits gegenüber den italienischen Mächten zusehends kompromissbereit zeigte und über seinen Kanzler Christian von Mainz ein antibyzantinisches Bündnis in Italien schmiedete, und dadurch andererseits Byzanz durch die früheren Verbündeten Venedig und Sizilien zusehends in Bedrängnis geriet. Der Tod Manuels 1180 führte zu einem rund zehnjährigen Stillstand in den politischen Beziehungen. Im Zuge des Dritten Kreuzzugs kam es bei der Durchreise mehrfach zu Kämpfen zwischen dem Heer Friedrich I. Barbarossas und den Byzantinern. Seit 1180 war es zu einem dramatischen Machtverlust des byzantinischen Staats gekommen, der für die Byzanzpolitik Heinrichs VI. und Philipps von Schwaben ausschlaggebend war. Kaiser Heinrich VI. stand bei seinem Regierungsantritt sicherlich noch unter dem Einfluss des Kreuzzugs seines Vaters, der die Feindschaft zwischen Byzantinern und Staufern vertieft hatte. Die Eroberung Siziliens 1194 führte zudem zur Übernahme weiterer byzanzfeindlicher Elemente in die Politik Heinrichs. So forderte er von Kaiser Isaak II. Tributleistungen und die Übergabe ehemals normannischer Territorien des byzantinischen Reichs an der albanischen und griechischen Adriaküste. Heinrich, der unter dem Einfluss der normannischen Tradition und der Theorie des Universalkaisertums stand, mag langfristig die Eroberung des byzantinischen Reichs verfolgt haben. Dafür würde neben den Tributforderungen auch die Hochzeit Philipps von Schwaben mit der byzantinischen Prinzessin Irene sprechen, die den Staufern einen unmittelbaren Anspruch auf den Thron in Konstantinopel gab. Der frühe Tod Heinrichs bedeutete für solche Pläne jedoch eine Zäsur, da einerseits das Königreich Sizilien zusehends unter die Kontrolle des Papsts kam, andererseits der deutsche Thronstreit im Reich zwischen Philipp von Schwaben und Otto von Braunschweig eine effektive Byzanzpolitik der Staufer unmöglich machte. Philipp von Schwaben versuchte über seinen Schwager Alexios (IV.) und seinen Parteigänger Bonifaz von Montferrat Einfluss auf den Vierten Kreuzzug zu gewinnen um im byzantinischen Raum Fuß fassen zu können. Nach der Eroberung Konstantinopels durch die Kreuzfahrer und dem Tod Alexios IV. wurden die Ansprüche Philipps jedoch umgangen. Die Errichtung des Lateinischen Kaiserreichs in Konstantinopel und die Aufsplitterung des byzantinischen Reichs in mehrere kleinere Herrschaften bedeutete schließlich das Ende für diese Phase der staufischen Byzanzpolitik

Propagandakartographie

Die vorliegende Diplomarbeit beschäftigt sich mit der propagandistischen Verwendung von Karten in der Politik und Wirtschaft. Karten sind Teil unserer Raumvorstellung und dienen zur Identifikation von topographischen, wie auch gesellschaftlichen Phänomenen im Raum. Die Verwendung von Karten zur politischen Instrumentalisierung und ideologischen Indoktrination geht zurück bis in die Anfänge der Kartographie, erreichte aber im 20. Jahrhundert einen Höhepunkt der bis jetzt andauert. Die Arbeit soll die Möglichkeiten der Propaganda in Karten beschreiben und anhand von Beispielen demonstrieren, wie durch geschicktes Gestalten und Manipulieren im Kartenbild unsere Vorstellung von Raum verändert und unser Handeln beeinflusst werden soll. Zu diesem Zweck wird zuerst der Wahrnehmungsprozess in der Kartographie selbst kurz vorgestellt und in weiterer Folge auf die Möglichkeiten eingegangen, wie durch Propaganda in diesen zugunsten einer politischen, religiösen oder wirtschaftlichen Ideologien eingegriffen werden kann. Anhand der Analyse von diversen Kartenwerken sollen gezielt die diversen kartographischen Möglichkeiten der propagandistischen Verwendung vorgestellt und abschließend nach einem Schema systematisiert werden.This theses deals with the use of maps for political and economical propaganda. Maps are part of our spacial cognition and are used to identify topographical, as well as societal phenomenons in space. The use of maps for political instrumentalisation and ideological indoctrination goes back to the very beginnings of cartography, but in fact climaxed in the 20th century continuing until today. This work shall analyse possibilities for propaganda in maps and show by examples, in what way our spacial cognition and our doing is affected by gilb construction and manipulation in maps. Therefore it’s necessary first to present in short the cognitive process in cartography and then analyse how and by what means it’s possible to infiltrate this process for the benefit of a political, religious or economical ideology. Based on the analysis of severeal maps, all cartographical possibilities for propagandistic use of maps shall be shown and finally, referring to a scheme, systemised

Secondary Organic Aerosol Formation from Healthy and Aphid-Stressed Scots Pine Emissions.

One barrier to predicting biogenic secondary organic aerosol (SOA) formation in a changing climate can be attributed to the complex nature of plant volatile emissions. Plant volatile emissions are dynamic over space and time, and change in response to environmental stressors. This study investigated SOA production from emissions of healthy and aphid-stressed Scots pine saplings via dark ozonolysis and photooxidation chemistry. Laboratory experiments using a batch reaction chamber were used to investigate SOA production from different plant volatile mixtures. The volatile mixture from healthy plants included monoterpenes, aromatics, and a small amount of sesquiterpenes. The biggest change in the volatile mixture for aphid-stressed plants was a large increase (from 1.4 to 7.9 ppb) in sesquiterpenes-particularly acyclic sesquiterpenes, such as the farnesene isomers. Acyclic sesquiterpenes had different effects on SOA production depending on the chemical mechanism. Farnesenes suppressed SOA formation from ozonolysis with a 9.7-14.6% SOA mass yield from healthy plant emissions and a 6.9-10.4% SOA mass yield from aphid-stressed plant emissions. Ozonolysis of volatile mixtures containing more farnesenes promoted fragmentation reactions, which produced higher volatility oxidation products. In contrast, plant volatile mixtures containing more farnesenes did not appreciably change SOA production from photooxidation. SOA mass yields ranged from 10.8 to 23.2% from healthy plant emissions and 17.8-26.8% for aphid-stressed plant emissions. This study highlights the potential importance of acyclic terpene chemistry in a future climate regime with an increased presence of plant stress volatiles