CTBP1 and metabolic syndrome induce an mRNA and miRNA expression profile critical for breast cancer progression and metastasis

Metastatic breast cancer (BrCa) is still one of the main causes of cancer death in women. Metabolic syndrome (MeS), a risk factor for BrCa, is associated to high grade tumors, increased metastasis and recurrence of this disease. C-terminal binding protein 1 (CTBP1) is a co-repressor of tumor suppressor genes that is activated by low NAD+/NADH ratio. Previously, we demonstrated that CTBP1 hyperactivation by MeS increased tumor growth in MDA-MB-231-derived xenografts regulating several genes and miRNAs. In this work, our aim was to elucidate the role of CTBP1 and MeS in BrCa metastasis. We found that CTBP1 protein diminished adhesion while increased migration of triple negative BrCa cells. CTBP1 and MeS modulated the expression of multiple genes (ITGB4, ITGB6, PRSS2, COL17A1 and FABP4) and miRNAs (miR-378a-3p, miR-146a-5p, let-7e-3p, miR-381-5p, miR-194-5p, miR-494- 3p) involved in BrCa progression of MDA-MB-231-derived xenografts. Furthermore, we demonstrated that MeS increased lung micrometastasis and liver neoplastic disease in mice. CTBP1 hyperactivation seems to be critical for MeS effect on BrCa metastasis since CTBP1 depletion completely impaired the detection of circulating tumor cells. Our results highlight CTBP1 and MeS impact on BrCa progression positioning them as key properties to be considered for BrCa patient prognosis and management.Fil: Farré, Paula Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Scalise, Georgina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Duca, Rocío Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Dalton, Guillermo Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Massillo, Cintia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Porretti, Juliana Carla. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Graña, Karen Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gardner, Kevin. Columbia University; Estados UnidosFil: de Luca, Paola. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: de Siervi, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Adipose tissue from metabolic syndrome mice induces an aberrant miRNA signature highly relevant in prostate cancer development

Prostate cancer (PCa) remains an important public health concern in Western countries. Metabolic syndrome (MeS) is a cluster of pathophysiological disorders with increasing prevalence in the general population that is a risk factor for PCa. Several studies have determined that a crosstalk between white adipose tissue (WAT) and solid tumors favors cancer aggressiveness. In this work, our main goal was to investigate the interaction between WAT and PCa cells through microRNAs (miRNAs), in MeS mice. We developed a MeS-like disease model using C57BL/6J mice chronically fed with high-fat diet (HFD) that were inoculated with TRAMP-C1 PCa cells. A group of five miRNAs (mmu-miR-221-3p, 27a-3p, 34a-5p, 138-5p, and 146a-5p) were increased in gonadal WAT (gWAT), tumors, and plasma of MeS mice compared to control animals. Three of these five miRNAs were detected in the media from gWAT and TRAMP-C1 cell cocultures, and significantly increased in MeS context. More importantly, hsa-miR-221-3p, 146a-5p, and 27a-3p were increased in bloodstream of PCa patients compared to healthy donors. Using miRNA microarrays, we found that 121 miRNAs were differentially released to the coculture media between HFD-gWAT and tumor cells compared to control diet-gWAT and tumor cells. Target genes for the 66 most deregulated miRNAs were involved in common pathways, mainly related to fatty acid metabolism, ER protein processing, amino acid degradation, PI3K AKT signaling, and PCa. Our findings show for the first time a signature of five miRNAs as important players involved in the interaction between WAT and PCa in MeS mice. Further research will be necessary to track these miRNAs in the interaction between these tissues as well as their role in PCa patients with MeS.Fil: Massillo, Cintia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Duca, Rocío Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Lacunza, Ezequiel. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; ArgentinaFil: Dalton, Guillermo Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Farré, Paula Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Taha, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Piccioni, Flavia Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Scalise, Georgina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gardner, Kevin. Columbia University; Estados UnidosFil: de Siervi, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

CTBP1/CYP19A1/Estradiol axis together with adipose tissue impacts over prostate cancer growth associated to metabolic syndrome

Metabolic syndrome (MeS) increases prostate cancer (PCa) risk and aggressiveness. Cterminal binding protein 1 (CTBP1) is a transcriptional co-repressor of tumor suppressor genes that is activated by low NAD+/NADH ratio. Previously, our group established a MeS and PCa mice model that identified CTBP1 as a novel link associating both diseases. We found that CTBP1 controls the transcription of aromatase (CYP19A1), a key enzyme that converts androgens to estrogens. The aim of this work was to investigate the mechanism that explains CTBP1 as a link between MeS and PCa based on CYP19A1 and estrogen synthesis regulation using PCa cell lines, MeS/PCa mice and adipose co-culture systems. We found that CTBP1 and E1A binding protein p300 (EP300) bind to CYP19A1 promoter and downregulate its expression in PC3 cells. Estradiol, through the estrogen receptor beta, released CTBP1 from CYP19A1 promoter triggering its transcription and modulating PCa cell proliferation. We generated NSG and C57BL/6J MeS mice by chronically feeding animals with high fat diet. In the NSG model, CTBP1 depleted PCa xenografts showed an increase in the CYP19A1 expression with the subsequent increment in intratumor estradiol concentrations. Additionally, in C57BL/6J mice, MeS induces hypertrophy, hyperplasia and inflammation of the white adipose tissue, which leads to a proinflammatory phenotype and increases serum estradiol concentration. Thus, MeS increased PCa growth and Ctbp1, Fabp4 and IL-6 expression levels. These results describe, for the first time, a novel CTBP1/CYP19A1/Estradiol axis that explains, in part, the mechanism for prostate tumor growth increase by MeS.Fil: Massillo, Cintia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Dalton, Guillermo Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Porretti, Juliana Carla. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Scalise, Georgina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Farré, Paula Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Piccioni, Flavia Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Secchiari, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pascuali, Natalia Marisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Clyne, Colin. Hudson Institute Of Medical Research; AustraliaFil: Gardner, Kevin. Columbia University Medical Center; Estados UnidosFil: de Luca, Paola. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: de Siervi, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

CtBP1 associates metabolic syndrome and breast carcinogenesis targeting multiple miRNAs

Metabolic syndrome (MeS) has been identified as a risk factor for breast cancer. C-terminal binding protein 1 (CtBP1) is a co-repressor of tumor suppressor genes that is activated by low NAD+/NADH ratio. High fat diet (HFD) increases intracellular NADH. We investigated the effect of CtBP1 hyperactivation by HFD intake on mouse breast carcinogenesis. We generated a MeS-like disease in female mice by chronically feeding animals with HFD. MeS increased postnatal mammary gland development and generated prominent duct patterns with markedly increased CtBP1 and Cyclin D1 expression. CtBP1 induced breast cancer cells proliferation. Serum from animals with MeS enriched the stem-like/progenitor cell population from breast cancer cells. CtBP1 increased breast tumor growth in MeS mice modulating multiple genes and miRNA expression implicated in cell proliferation, progenitor cells phenotype, epithelial to mesenchymal transition, mammary development and cell communication in the xenografts. These results define a novel function for CtBP1 in breast carcinogenesis.Fil: de Luca, Paola. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Dalton, Guillermo Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Scalise, Georgina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Moiola, Cristian Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Porretti, Juliana Carla. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Massillo, Cintia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Kordon, Edith Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Gardner, Kevin. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Zalazar, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Flumian, Carolina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología ; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Todaro, Laura Beatriz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología ; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Meiss, Roberto. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: de Siervi, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

CTBP1 depletion on prostate tumors deregulates miRNA/mRNA expression and impairs cancer progression in metabolic syndrome mice

Abstract About 20% of prostate cancer (PCa) patients progress to metastatic disease. Metabolic syndrome (MeS) is a pathophysiological disorder that increases PCa risk and aggressiveness. C-terminal binding protein (CTBP1) is a transcriptional corepressor that is activated by high-fat diet (HFD). Previously, our group established a MeS/PCa mice model that identified CTBP1 as a novel link associating both diseases. Here, we integrated in vitro (prostate tumor cell lines) and in vivo (MeS/PCa NSG mice) models with molecular and cell biology techniques to investigate MeS/CTBP1 impact over PCa progression, particularly over cell adhesion, mRNA/miRNA expression and PCa spontaneous metastasis development. We found that CTBP1/MeS regulated expression of genes relevant to cell adhesion and PCa progression, such as cadherins, integrins, connexins, and miRNAs in PC3 xenografts. CTBP1 diminished PCa cell adhesion, membrane attachment to substrate and increased filopodia number by modulating gene expression to favor a mesenchymal phenotype. NSG mice fed with HFD and inoculated with CTBP1-depleted PC3 cells, showed a decreased number and size of lung metastases compared to control. Finally, CTBP1 and HFD reduce hsa-mir-30b-5p plasma levels in mice. This study uncovers for the first time the role of CTBP1/MeS in PCa progression and its molecular targets

Diabetes-Induced Cellular Senescence and Senescence-Associated Secretory Phenotype Impair Cardiac Regeneration and Function Independently of Age

Diabetes mellitus (DM) affects the biology of multipotent cardiac stem/progenitor cells (CSCs) and adult myocardial regeneration. We assessed the hypothesis that senescence and senescence-associated secretory phenotype (SASP) are main mechanisms of cardiac degenerative defect in DM. Accordingly, we tested whether ablation of senescent CSCs would rescue the cardiac regenerative/reparative defect imposed by DM. We obtained cardiac tissue from nonaged (50- to 64-year-old) patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and without DM (NDM) and postinfarct cardiomyopathy undergoing cardiac surgery. A higher reactive oxygen species production in T2DM was associated with an increased number of senescent/dysfunctional T2DM-human CSCs (hCSCs) with reduced proliferation, clonogenesis/spherogenesis, and myogenic differentiation versus NDM-hCSCs in vitro. T2DM-hCSCs showed a defined pathologic SASP. A combination of two senolytics, dasatinib (D) and quercetin (Q), cleared senescent T2DM-hCSCs in vitro, restoring their expansion and myogenic differentiation capacities. In a T2DM model in young mice, diabetic status per se (independently of ischemia and age) caused CSC senescence coupled with myocardial pathologic remodeling and cardiac dysfunction. D + Q treatment efficiently eliminated senescent cells, rescuing CSC function, which resulted in functional myocardial repair/regeneration, improving cardiac function in murine DM. In conclusion, DM hampers CSC biology, inhibiting CSCs' regenerative potential through the induction of cellular senescence and SASP independently from aging. Senolytics clear senescence, abrogating the SASP and restoring a fully proliferative/differentiation-competent hCSC pool in T2DM with normalization of cardiac function