Biomecánica corneal en cirugía LASIK

El tratamiento de los defectos refractivos clásicamente se ha realizado mediante el uso de gafas y lentes de contacto. En las últimas décadas ha surgido una nueva alternativa terapéutica, la cirugía refractiva. Ésta es una cirugía electiva, cuya finalidad es eliminar de manera permanente una disfunción visual que afecta a la calidad de vida del individuo. La demanda creciente por parte de la población, junto con los avances tecnológicos, han hecho posible el desarrollo de numerosas técnicas quirúrgicas para conseguir este objetivo. De todas estas técnicas la queratomileusis in situ asistida por láser excimer (LASIK, Láser In Situ Keratomileusis), sigue siendo la técnica más extendida y de elección por la mayoría de cirujanos para la corrección de ametropías medias y bajas en aquellos pacientes aptos para dicho procedimiento. El procedimiento consiste en crear un colgajo lamelar de córnea, llamado ¿Flap¿, y modificar la curvatura corneal, y por tanto, su poder dióptrico, mediante la fotoablación con láser excimer directamente a nivel del estroma corneal. Presenta una efectividad aceptable y un bajo riesgo de opacidad corneal y regresión. Algunos aspectos de la respuesta corneal a la cirugía refractiva, incluso en aquellos que pueden tener impacto sobre la calidad visual y la salud ocular a largo plazo, no son del todo conocidos. La biomecánica de la córnea es una ciencia que estudia el equilibrio y la deformación del tejido corneal sometido a cualquier fuerza. Explora su función y estructura e intenta establecer bases físico-matemáticas para predecir su respuesta dinámica ante situaciones fisiológicas y patológicas. En la actualidad disponemos de instrumentos que nos permiten una medición clínica de la biomecánica corneal y que son una herramienta para la caracterización de la córnea sana y enferma, incluso para predecir los efectos de la cirugía corneal. El único dispositivo disponible para uso clínico, capaz de determinar la elasticidad y la viscosidad de la córnea, es el analizador de respuesta ocular (Ocular Response Analyzer, ORA) de Reichert . Una exploración con el ORA proporciona las siguientes mediciones: - La Histéresis Corneal (CH, Corneal Hysteresis). Es una medida de amortiguamiento viscoso de la córnea, refleja la capacidad del tejido corneal para absorber y disipar la energía. - El Factor de Resistencia Corneal (CRF, Corneal Resistence Factor). Es un indicador general de la "resistencia" de la córnea, incluyendo la viscosidad y las propiedades elásticas. A pesar de que los criterios para considerar apto a un paciente y poder someterse a cirugía LASIK se han ido volviendo más exigentes a lo largo de los años, todavía existen complicaciones a largo plazo que no se consiguen evitar. Así pues, siguen apareciendo casos no explicados de ectasia corneal tras tratamiento LASIK en pacientes sin factores de riesgo (patología corneal previa, corte profundo no programado, tallado corneal excesivo, asfericidad corneal anormal). Su etiología es desconocida, pero se debate entre una inestabilidad biomecánica inducida por la cirugía o la evolución de un proceso crónico subclínico pre-existente. En estos últimos años se han publicado trabajos en los cuales se estudian las características biomecánicas corneales mediante el ORA en pacientes sometidos a cirugía refractiva corneal. Todavía está por determinar de qué modo se modifica la biomecánica en función del procedimiento practicado y las dioptrías corregidas. Así mismo, son necesarios trabajos que determinen valores de CH y CRF que nos sugieran la presencia de un queratocono cuando otras pruebas de diagnóstico presenten resultados normales y nos llevarían a incluir estas variables dentro del los estudios preoperatorios de la cirugía refractiva. Otro aspecto importante a tener en cuenta, es el referente al control de la presión intraocular mediante tonometría de aplanación Goldmann, puesto que en pacientes operados de LASIK tiene sus limitaciones, pudiéndose infraestimar la verdadera presión intraocular y aumentar así el riesgo del desarrollo de daño glaucomatoso. La cirugía refractiva modifica el espesor corneal, la curvatura y la estructura corneales, lo que lleva a una infraestimación de la presión intraocular. Los parámetros que están implicados en la medición de la presión intraocular tras la cirugía LASIK son: la profundidad de la ablación, el cambio de la curvatura corneal6, el error refractivo previo, la presión intraocular preoperatorio, la edad, el módulo de elasticidad y otros factores biomecánicos. Se han propuesto ecuaciones para corregir la presión intraocular tras la cirugía, que fundamentalmente tienen en cuenta la profundidad de ablación y el defecto refractivo. Pero estas fórmulas no son suficientes. Por este motivo, se plantea que en pacientes operados pueden ser de utilidad instrumentos (neumotonómetro, ORA, tonómetro de contorno dinámico o tonómetro de Pascal) que midan la presión intraocular y se vean menos afectados por propiedades corneales como el espesor y la curvatura corneales. El interés creciente de la población por el tratamiento de los defectos refractivos oculares, así como el trascendente impacto social que conllevan sus complicaciones, justifican este estudio que tiene como fin último conocer el efecto del tratamiento LASIK sobre la biomecánica corneal. Con el desarrollo de este trabajo, basado en el estudio de una población de pacientes intervenidos de cirugía refractiva mediante la técnica LASIK, pretendemos conseguir los siguientes objetivos: -Describir y analizar las propiedades biomecánicas corneales (histéresis corneal, factor de resistencia corneal) y la presión intraocular determinadas con el Analizador de Respuesta Ocular en los diferentes defectos refractivos. -Describir y analizar la correlación de las características refractivas y topográficas con las propiedades biomecánicas corneales (histéresis corneal, factor de resistencia corneal) y la presión intraocular determinadas con el Analizador de Respuesta Ocular. -Describir el efecto de cirugía LASIK sobre las características topográficas, atendiendo al patrón de ablación realizado con el láser -Describir el efecto de cirugía LASIK sobre la biomecánica corneal, atendiendo al patrón de ablación aplicado. -Describir el efecto de cirugía LASIK sobre la presión intraocular. -Establecer un modelo predictivo que permita conocer el cambio de la presión intraocular tras la cirugía LASIK atendiendo a los parámetros preoperatorios. -Analizar la predictibilidad y efectividad de los procedimientos LASIK realizados en éste estudio. Hipótesis de trabajo: La cirugía refractiva corneal mediante queratomileusis in situ asistida por láser excimer modifica las propiedades biomecánicas corneales disminuyendo los valores de histéresis y el factor de resistencia corneal medidos con el analizador de respuesta ocular. Metodología: Se realizó un estudio observacional, analítico y transversal, en una primera fase, en pacientes con el diagnóstico de miopía, hipermetropía y/o astigmatismo que iban a ser sometidos a cirugía refractiva mediante la técnica LASIK en la unidad de Oftalmología del Hospital Universitario Quirón de Zaragoza en el periodo comprendido entre enero de 2009 hasta diciembre 2011. La segunda fase del estudio se basó en la medición y comparación de las variables antes y después de la práctica de la cirugía LASIK, realizando un estudio de intervención cuasi-experimental no aleatorizado en dichos pacientes. Se realiza una anamnesis detallada del paciente y una exploración oftalmológica preoperatoria que consiste en: toma de la agudeza visual y refracción, biomicroscopía con lámpara de hendidura, estudio de la producción lagrimal, medición del tamaño pupilar, topografía corneal con Orbscan IIz y análisis de la biomecánica corneal con el Ocular Response Analyzer (ORA). Los criterios de inclusión a considerar son los siguientes: -Edad superior 20 años. -Refracción estable durante al menos 2 años antes de la cirugía. Es decir, no haber variado la graduación más de 0.5 dioptrías, ya sea de miopía o astigmatismo. -Equivalente esférico (EE) que no superase las -9 dioptrías en ambos ojos, sin que la diferencia entre los 2 ojos del EE sea mayor de 1 dioptría. -Agudeza visual (AV) corregida igual o mayor de 0.8 en cada ojo. Sin que existiese ambliopía. -Grosor corneal preoperatorio mayor de 480 micras. -Ausencia de cirugía ocular previa. -No existencia de enfermedades oculares activas o latentes: glaucoma, uveítis, blefaroconjuntivitis crónica, ojo seco, queratitis, patología lagrimal (dacriocistitis crónica o aguda), afectaciones retinianas. -Ausencia de enfermedades sistémicas que puedan afectar al tejido corneal: conectivopatías, enfermedades autoinmunes. -En caso de ser mujer, no estar embarazada. -Imposibilidad de realizar un correcto seguimiento postoperatorio del paciente. -El paciente debe firmar el consentimiento informado. Los criterios de exclusión son: -Incumplir alguno de los criterios de inclusión. -Topografía sugerente de queratocono o su forma subclínica. En aquellos casos con indicios topográficos de queratocono se contraindicó la cirugía, según los criterios modificados de Rabinowitz-McDonnell y los criterios referidos para Orbscan II. Aquellos pacientes aptos, atendiendo a los criterios de inclusión y exclusión, son intervenidos quirúrgicamente mediante la técnica Queratomileusis in situ asistida por láser excimer (LASIK) utilizando el Microqueratomo Zyoptix® XP y el láser excimer VisX Star S2 Smooth Scan. La muestra la conformaron 285 ojos de 151 pacientes intervenidos por el mismo cirujano mediante cirugía LASIK. En todos los pacientes se realizará la siguiente pauta de control tras la intervención: 1ª visita, a los 30-45 minutos de la cirugía. 2ª visita, al día siguiente de la operación. 3ª visita (a la semana de la intervención) y 4ª visita (al mes de la intervención). 5ª visita, a partir de los tres meses de la intervención, se repitió la exploración topográfica con Orbscan IIz y biomecánica con el ORA, realizadas en el preoperatorio. Una vez concluido el seguimiento de los pacientes y recogidos todos los datos realizamos un análisis estadístico que nos aportará los resultados del estudio, con el fin de obtener una respuesta a nuestra hipótesis de trabajo. De los resultados del presente trabajo de investigación se pueden extraer las siguientes conclusiones: 1. Los defectos refractivos analizados en este estudio (miopía, hipermetropía y astigmatismo) no presentan diferencias significativas en las características biomecánicas corneales, histéresis corneal (CH) y factor de resistencia corneal (CRF), ni en la presión intraocular, medidas con el Analizador de Respuesta Ocular (ORA). 2. Respecto a la relación entre las características topográficas y biomecánicas de la población estudiada, se concluye que: a. No existe influencia del espesor corneal central en la medición de la presión intraocular compensada (IOPcc) que proporciona el ORA. Por el contrario el espesor corneal influye en las propiedades biomecánicas corneales (CH y CRF) y en la presión intraocular correlacionada con la Goldmann. b. Los valores de presión intraocular que proporciona el ORA (IOPg e IOPcc), no están relacionados con valores queratométricos corneales ni con la profundidad de la cámara anterior. 3. Los cambios topográficos, estudiados con el Orbscan, tras el LASIK son los previstos para cada tipo de ablación. Destacando el aumento de la curvatura de la cara posterior junto con el descenso de la profundidad de la cámara anterior que se observa en la ablación miópica. 4. La cirugía LASIK modifica las propiedades biomecánicas corneales, generando los siguientes cambios: a. Una disminución de la histéresis corneal (CH) y el factor de resistencia corneal (CRF), observándose mayor descenso de la rigidez elástica (determinada por el CRF) que de las propiedades viscosas (determinadas por la CH). b. El patrón de ablación empleado y las micras sustraídas influyen en el descenso de la CH y el CRF, siendo la ablación miópica la que provoca mayor descenso de las mismas. 5. En relación a las variaciones en las medidas de presión intraocular (IOPcc e IOPg) obtenidas con el ORA tras la cirugía LASIK: a. Existe una disminución significativa de los valores de la presión intraocular compensada (IOPcc) y la correlacionada con la Goldmann (IOPg) tras la cirugía. b. El descenso de la IOPg se muestra condicionado por el tipo de tratamiento, las micras sustraídas con la ablación, el descenso del espesor corneal y por el índice estromal residual. Siendo el LASIK miópico el que provocó un mayor descenso de la misma. c. El descenso de la IOPcc es menor que el de la IOPg, es independiente del tipo de tratamiento aplicado y está débilmente relacionado con los parámetros quirúrgicos y los cambios topográficos que genera la cirugía. Por lo que la IOPcc es el indicador más preciso de la presión intraocular tras la cirugía LASIK. 6. La fórmula predictiva obtenida que incluye las variables preoperatorias (equivalente esférico, CRF e IOPcc), explica el 41.3% del cambio que genera la cirugía LASIK en la medida de la IOPg. Lo que evidencia la importancia de las propiedades biomecánicas preoperatorias (CRF y IOPcc) para predecir dicho cambio. 7. La efectividad y la predictibilidad obtenidas en la cirugía LASIK son altas, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas entre las distintas modalidades de tratamiento estudiadas. 8. El estudio de las características biomecánicas corneales es básico para el diagnóstico, pronóstico y seguimiento en la cirugía LASIK puesto que, nos permite conocer y detectar el debilitamiento biomecánico y las alteraciones en la medida de la presión intraocular que genera este tipo de cirugía

Improving the lipid profile of beef burgers added with chia oil (Salvia hispanica L.) or hemp oil (Cannabis sativa L.) gelled emulsions as partial animal fat replacers

New gelled emulsions (GE) based on amaranth flour mixed with chia or hemp oil were developed and used as partial pork back-fat replacer (25 and 50%) in beef burgers. The addition of GE decreased the fat content in the burgers between 12% and 33%. The use of GE decreased the amount of palmitic, stearic, and oleic fatty acids and increased the amount of linolenic (higher in amaranth-hemp GE) and α-linolenic (higher in amaranth-chia GE) fatty acids. Both GE improved the n-6/n-3 and PUFA/SFA nutritional ratios in burgers and the AI, TI, h/H indices related to healthy properties of lipid fractions. Color, water activity, pH, and texture were not affected by the addition of GE but cooking loss, shrinkage, and thickness changes were increased (higher in amaranth-hemp GE). Burgers containing amaranth-chia GE (both raw and cooked) resulted in more susceptibility to lipid oxidation than the others and also resulted in lower sensorial acceptability. As a general conclusion, the use of amaranthhemp GE as pork backfat substitute improve nutritional characteristics of the burgers without affecting technological or sensory properties

Estudio de la biomecánica corneal: Relación entre las propiedades biomecánicas corneales, determinadas mediante el Analizador de Respuesta Ocular ORA y la patología ocular

La Biomecánica Corneal es la ciencia que trata del equilibrio y de la deformación del tejido corneal sometido a cualquier acción exterior, que explora la función y estructura de la cornea, y que trata de establecer unas bases fisicomatemáticas que definan a la misma. Gracias al desarrollo de la biomecánica corneal podemos predecir la respuesta dinámica de la córnea en condiciones fisiológicas y patológicas y llegar a crear modelos de comportamiento corneal. Sus posibles aplicaciones prácticas engloban desde el diagnóstico y valoración de determinadas patologías oculares, hasta la predicción de respuesta ante procedimientos quirúrgicos corneales. El Analizador de Respuesta Ocular (ORA) es el primer instrumento capaz de explorar de forma no invasiva parámetros biomecánicos corneales. Este dispositivo nos ofrece la posibilidad de explorar ¿in vivo¿ la principal propiedad biomecánica que define la viscoelasticidad de la córnea, la histéresis (CH), así como otros parámetros biomecánicos como el Factor de Resistencia Corneal (CRF), el Espesor Corneal Central (CCT), presión intraocular equivalente a la tonometría Goldmann (IOPg) y presión intraocular compensada con las propiedades biomecánicas (IOPcc). Se ha propuesto que existan factores biomecánicos corneales, aparte de los puramente morfológicos, que caractericen a la córnea. El ORA ofrece una serie de valores y curvas que precisaban de una interpretación y comparación, así como establecer valores de referencia en la población sana y con patología corneal, para validar la utilidad clínica del aparato. Por todo ello nos planteamos la siguiente hipótesis: Es posible establecer una relación entre las propiedades biomecánicas de la cornea histéresis (CH), factor de resistencia corneal (CRF) y espesor corneal central (CCT), estudiadas in vivo mediante el analizador de respuesta ocular ORA de Reichert y determinadas patologías oculares diagnosticadas. El poder disponer de este dispositivo en un entorno clínico multidisciplinar como el Hospital Clínico Universitario y en un entorno privado dedicado a la cirugía refractiva, como el Hospital Quirón, ofreció la posibilidad de la realización de este estudio prospectivo observacional, con el objetivo principal de analizar las características biomecánicas en diferentes grupos de pacientes con y sin patología ocular diagnosticada, y llegar a definir las características biomecánicas propias de cada grupo, valorar de qué forma llegan a modificar los resultados de las tomas de tensión intraocular y explorar la posibilidad de este instrumento como detector de patología ocular y su capacidad de ofrecer un valor de PIO más real (IOPcc). En este trabajo se han analizado un total de 1203 ojos de 632 sujetos (289 hombres y 343 mujeres), con edades comprendidas entre 9 y 87 años y una media de edad de 46 ± 17 años. Para poder determinar unos valores de referencia en nuestra población, se considera la realización de un amplio grupo control de ojos sanos (574 ojos de 298 sujetos sin patología ocular) y un grupo de sujetos con patología ocular (629 ojos de 334 pacientes). Para proceder a un análisis más preciso de los resultados se establecen una serie de grupos y subgrupos, tanto de ojos sanos como de ojos con patología ocular diagnosticada, atendiendo a categorías de diagnóstico. Grupo control de ojos de sujetos sanos: - 343 ojos sanos sin defecto refractivo, - 231 ojos de sujetos sanos con defectos refractivos: 170 miopes, 42 hipermétropes, 19 con astigmatismo. Grupo de ojos de sujetos con patología ocular: -147 ojos con glaucoma diagnosticado,- 344 ojos de sujetos con sospecha de glaucoma: por antecedentes familiares de glaucoma (78 ojos), por papilas excavadas (90 ojos), por HTO o PIO límite (176 ojos), - 40 ojos de sujetos con queratocono, -59 ojos de sujetos sometidos a queratoplastia penetrante, - 39 ojos con distrofias y degeneraciones corneales. Para la valoración de resultados utilizaremos el programa estadístico SPSS 15.00 para Windows. Del estudio de la biomecánica corneal con el ORA en ojos sanos y en ojos con patología ocular se obtienen las siguientes conclusiones principales: 1- Existen diferencias significativas para todas las variables analizadas con el ORA (IOPg, IOPcc, CH y CRF) entre el grupo control de ojos sanos y el grupo de ojos con patología. 2- Se han establecido unos valores medios de CH y CRF en la población sana, sin patología ocular estudiada que pueden ser referencia para la población nacional en general. 3- Los valores medios de la IOPg e IOPcc estimadas por el ORA, en pacientes sin patología ocular, son similares a los valores de PIO determinados por métodos de aplanación, lo que permite validar la tonometría IOPg determinada con el ORA, y afirma que las medias de los valores de IOPg e IOPcc se muestran coincidentes cuando las propiedades biomecánicas de la córnea se encuentran dentro de la normalidad. 4- En relación al estudio de las propiedades biomecánicas corneales en pacientes con defectos refractivos se concluye que los pacientes hipermétropes presentan valores de IOPg e IOPcc significativamente más bajos que el resto de la población sana y que los pacientes miopes presentan unos valores medios de histéresis significativamente más bajos que la población sin defecto refractivo. 5- Respecto a las posibles variaciones en relación con la edad de las propiedades biomecánicas corneales se concluye que existe un incremento significativo de la IOPg y de la IOPcc, conforme aumenta la edad, siendo este incremento superior en los pacientes sanos con defecto miópico. No existen diferencias significativas en los valores de CH respecto a la edad de los pacientes en el grupo control, pero existe una disminución significativa de los valores de CH en relación con la edad en el grupo de ojos con miopía. 6- Tras el estudio del grupo patológico queratocono se concluye que los pacientes con queratocono son el grupo de población con valores de CH; CRF, IOPg y CCT más bajos, de forma tan significativa que pueden llegar por si mismos a dirigir el diagnóstico de dicha patología. Los valores de IOPcc son significativamente más altos que la IOPg y similares a los de la población normal. 7- Tras el estudio del grupo patológico queratoplastia se concluye que este grupo presenta unos parámetros biomecánicos con unos valores medios CH y CRF significativamente disminuidos con respecto al grupo control, con una media de espesor corneal normal y unos valores elevados de IOPcc. Se muestra como un grupo con gran amplitud de rango de valores y alta desviación típica, que refleja la heterogeneidad de resultados y la existencia de un perfil de comportamiento biomecánico relacionado con el estado y transparencia del injerto. 8- Tras el estudio del grupo patológico distrofias corneales endoteliales se concluye que presentan unos valores de CH y CRF significativamente más bajos que el grupo control, con valores de IOPcc más elevados que la IOPg y TAG y unos valores significativamente mayores de CCT respecto grupo control. La IOPcc que proporciona el ORA es capaz de detectar glaucomas en casos de Distrofia endotelial de Fuchs¿, que cursan con PIO normal mediante TAG, y en las que hemos constatado daño clínico glaucomatoso mediante CC y OCT. 9- Tras el estudio del grupo patológico glaucoma y de los grupos de sospecha de glaucoma se concluye que los valores de IOPg e IOPcc son significativamente superiores al grupo control en todos los grupos de glaucoma y sospecha de glaucoma. En casos de glaucoma diagnosticado, existe una disminución significativa de CH respecto al grupo control y respecto a los tres grupos de sospecha de glaucoma, sin embargo, los valores de CH en los tres grupos de sospecha de glaucoma no muestran diferencias estadísticamente significativas entre si, ni respecto al grupo control. No existe alteración del espesor corneal en el glaucoma. Los valores medios de CCT fueron superiores al grupo control en todos los grupos de glaucoma y sospecha de glaucoma estudiados. 10- Tras el estudio global efectuado sobre ojos sanos y grupos de patología se ha podido definir una córnea biomecánicamente normal y establecer parámetros biomecánicos de sospecha de patología ocular subclínica o no diagnosticada, y ha permitido constatar que los valores de IOPcc que proporciona el ORA ofrecen una PIO más real en casos de córneas biomecánicamente alteradas

Evaluation of Intraocular Pressure and Other Biomechanical Parameters to Distinguish between Subclinical Keratoconus and Healthy Corneas

Purpose: To assess the main corneal response differences between normal and subclinical keratoconus (SCKC) with a Corvis® ST device. (2) Material and Methods: We selected 183 eyes of normal patients, of a mean age of 33 ± 9 years and 16 eyes of patients with SCKC of a similar mean age. We measured best corrected visual acuity (BCVA) and corneal topography with a Pentacam HD device to select the SCKC group. Biomechanical measurements were performed using the Corvis® ST device. We carried out a non-parametric analysis of the data with SPSS software (Wilcoxon signed rank-test). (3) Results: We found statistically significant differences between the control and SCKC groups in some corneal biomechanical parameters: first and second applanation time (p = 0.05 and p = 0.02), maximum deformation amplitude (p = 0.016), highest concavity radius (p = 0.007), and second applanation length and corneal velocity ((p = 0.039 and p = 0.016). (4) Conclusions: Our results show that the use of normalised biomechanical parameters provided by noncontact tonometry, combined with a discriminant function theory, is a useful tool for detecting subclinical keratoconus.Cátedra FISABIO-Alcon-Universidad de ValenciaMedicin

Chemical and technological properties of bologna-type sausages with added black quinoa wet-milling coproducts as binder replacer

The objective of this study was to evaluate different strategies for adding 3% black quinoa (either as whole seeds or as a fiber-rich fraction of quinoa from its wet-milling process) to bologna-type sausage. This addition was evaluated in terms of its influence on nutritional composition and technological properties (emulsion stability, pH, water activity, color changes, textural properties, residual nitrite level and lipid oxidation). Both strategies resulted in commercially feasible sausages with increased nutritive properties (dietary fiber) and with some modifications in their technological properties. Compared with control sausages, they showed better emulsion stability, lower water activity and lipid oxidation values (interesting properties for sausages shelf-life). Color changes were more evident when the fiber-rich fraction was added. The residual nitrite level increased with the addition of quinoa so that it would be necessary to incorporate less nitrites, or it might even be unnecessary, contributing to the production of more natural products

Descentralización de KPMG en Perú hacia la zona norte del país

El presente documento se hizo en base a un análisis efectuado en la región norte del país con la intención de descentralizar y extender los servicios que ofrece KPMG en Lima. Se han realizado estudios sobre cual podría la mejor ubicación para nuestro centro de operaciones, siendo elegida la ciudad de Chiclayo, por ser un punto medio entre Piura y Trujillo. Para poder realizar la inversión necesaria, se hicieron mejorar algunas capacidades financieras de la oficina principal ubicada en la ciudad de Lima mediante el incremento de líneas de crédito o aumento de capital

A phase 3 trial of azacitidine versus a semi-intensive fludarabine and cytarabine schedule in older patients with untreated acute myeloid leukemia

PETHEMA Group.[Background] Options to treat elderly patients (≥65 years old) newly diagnosed with acute myeloid leukemia (AML) include intensive and attenuated chemotherapy, hypomethylating agents with or without venetoclax, and supportive care. This multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial was designed to assess the efficacy and safety of a fludarabine, cytarabine, and filgrastim (FLUGA) regimen in comparison with azacitidine (AZA).[Methods] Patients (n = 283) were randomized 1:1 to FLUGA (n = 141) or AZA (n = 142). Response was evaluated after cycles 1, 3, 6, and 9. Measurable residual disease (MRD) was assessed after cycle 9. When MRD was ≥0.01%, patients continued with the treatment until relapse or progressive disease. Patients with MRD < 0.01% suspended treatment to enter the follow-up phase. [Results] The complete remission (CR) rate after 3 cycles was significantly better in the FLUGA arm (18% vs 9%; P = .04), but the CR/CR with incomplete recovery rate at 9 months was similar (33% vs 29%; P = .41). There were no significant differences between arms in early mortality at 30 or 60 days. Hematologic toxicities were more frequent with FLUGA, especially during induction. The 1-year overall survival (OS) rate and the median OS were superior with AZA versus FLUGA: 47% versus 27% and 9.8 months (95% confidence interval [CI], 5.6-14 months) versus 4.1 months (95% CI, 2.7-5.5 months; P = .005), respectively. The median event-free survival was 4.9 months (95% CI, 2.8-7 months) with AZA and 3 months (95% CI, 2.5-3.5 months) with FLUGA (P = .001). [Conclusions] FLUGA achieved more remissions after 3 cycles, but the 1-year OS rate was superior with AZA. However, long-term outcomes were disappointing in both arms (3-year OS rate, 10% vs 5%). This study supports the use of an AZA backbone for future combinations in elderly patients with AML.This study was supported by the Spanish Biomedical Research Centre in Cancer of the Carlos III Health Institute (CB16/12/00369) and by the Carlos III Health Institute/Subdirectorate General for Health Research (FIS No. PI16/01661). Celgene provided the azacitidine and financial support for this study

Minimal residual disease evaluation by flow cytometry is a complementary tool to cytogenetics for treatment decisions in acute myeloid leukaemia

For PETHEMA Programa para el Estudio de la Terapéutica en Hemopatías Malignas Cooperative Study Group.The clinical utility of minimal residual disease (MRD) analysis in acute myeloid leukaemia (AML) is not yet defined. We analysed the prognostic impact of MRD level at complete remision after induction therapy using multiparameter flow cytometry in 306 non-APL AML patients. First, we validated the prognostic value of MRD-thresholds we have previously proposed (≥0.1%; ≥0.01-0.1%; and <0.01), with a 5-year RFS of 38%, 50% and 71%, respectively (p = 0.002). Cytogenetics is the most relevant prognosis factor in AML, however intermediate risk cytogenetics represent a grey zone that require other biomarkers for risk stratification, and we show that MRD evaluation discriminate three prognostic subgroups (p = 0.03). Also, MRD assessments yielded relevant information on favourable and adverse cytogenetics, since patients with favourable cytogenetics and high MRD levels have poor prognosis and patients with adverse cytogenetics but undetectable MRD overcomes the adverse prognosis. Interestingly, in patients with intermediate or high MRD levels, intensification with transplant improved the outcome as compared with chemotherapy, while the type of intensification therapy did not influenced the outcome of patients with low MRD levels. Multivariate analysis revealed age, MRD and cytogenetics as independent variables. Moreover, a scoring system, easy in clinical practice, was generated based on MRD level and cytogenetics.This work was supported in part by Spanish grants from Fondo de Investigación Sanitaria-ISCIII (FIS 00/0023-03, PI12/02321), DGCYT (SAF 94- 0308, SAF2001-1687), Conserjería de Educación de Castilla y León (HUS416A12), and Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC-ISCIII) (RD12/0036/0069).Peer Reviewe

The Mutational Landscape of Acute Myeloid Leukaemia Predicts Responses and Outcomes in Elderly Patients from the PETHEMA-FLUGAZA Phase 3 Clinical Trial

Mutational profiling using a custom 43-gene next-generation sequencing panel revealed that patients with mutated DNMT3A or EZH2, or an increase in TET2 VAF and lower TP53 VAF showed a higher overall response. NRAS and TP53 variants were associated with shorter overall survival (OS), whereas only mutated BCOR was associated with a shorter relapse-free survival (RFS). Subgroup analyses of OS according to biological and genomic characteristics showed that patients with low-intermediate cytogenetic risk and mutated NRAS benefited from azacytidine therapy and patients with mutated TP53 showed a better RFS in the azacytidine arm. In conclusion, differential mutational profiling might anticipate the outcomes of first-line treatment choices (AZA or FLUGA) in older patients with AML. We sought to predict treatment responses and outcomes in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) from our FLUGAZA phase III clinical trial (PETHEMA group) based on mutational status, comparing azacytidine (AZA) with fludarabine plus low-dose cytarabine (FLUGA). Mutational profiling using a custom 43-gene next-generation sequencing panel revealed differences in profiles between older and younger patients, and several prognostic markers that were useful in young patients were ineffective in older patients. We examined the associations between variables and overall responses at the end of the third cycle. Patients with mutated DNMT3A or EZH2 were shown to benefit from azacytidine in the treatment-adjusted subgroup analysis. An analysis of the associations with tumor burden using variant allele frequency (VAF) quantification showed that a higher overall response was associated with an increase in TET2 VAF (odds ratio (OR), 1.014; p = 0.030) and lower TP53 VAF (OR, 0.981; p = 0.003). In the treatment-adjusted multivariate survival analyses, only the NRAS (hazard ratio (HR), 1.9, p = 0.005) and TP53 (HR, 2.6, p = 9.8 × 10 −7) variants were associated with shorter overall survival (OS), whereas only mutated BCOR (HR, 3.6, p = 0.0003) was associated with a shorter relapse-free survival (RFS). Subgroup analyses of OS according to biological and genomic characteristics showed that patients with low-intermediate cytogenetic risk (HR, 1.51, p = 0.045) and mutated NRAS (HR, 3.66, p = 0.047) benefited from azacytidine therapy. In the subgroup analyses, patients with mutated TP53 (HR, 4.71, p = 0.009) showed a better RFS in the azacytidine arm. In conclusion, differential mutational profiling might anticipate the outcomes of first-line treatment choices (AZA or FLUGA) in older patients with AML. The study is registered at ClinicalTrials.gov as NCT0231913

Long-Term Outcomes After Autologous Versus Allogeneic Stem Cell Transplantation in Molecularly-Stratified Patients With Intermediate Cytogenetic Risk Acute Myeloid Leukemia: A PETHEMA Study

PETHEMA (Programa Español de Tratamientos en Hematología) and GETH (Grupo Espa~nol de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular) Cooperative GroupsAcute myeloid leukemia (AML) with intermediate risk cytogenetics (IRcyto) comprises a variety of biological entities with distinct mutational landscapes that translate into differential risks of relapse and prognosis. Optimal postremission therapy choice in this heterogeneous patient population is currently unsettled. In the current study, we compared outcomes in IRcyto AML recipients of autologous (autoSCT) (n = 312) or allogeneic stem cell transplantation (alloSCT) (n = 279) in first complete remission (CR1). Molecular risk was defined based on CEBPA, NPM1, and FLT3-ITD mutational status, per European LeukemiaNet 2017 criteria. Five-year overall survival (OS) in patients with favorable molecular risk (FRmol) was 62% (95% confidence interval [CI], 50-72) after autoSCT and 66% (95% CI, 41-83) after matched sibling donor (MSD) alloSCT (P = .68). For patients of intermediate molecular risk (IRmol), MSD alloSCT was associated with lower cumulative incidence of relapse (P < .001), as well as with increased nonrelapse mortality (P = .01), as compared to autoSCT. The 5-year OS was 47% (95% CI, 34-58) after autoSCT and 70% (95% CI, 59-79) after MSD alloSCT (P = .02) in this patient subgroup. In a propensity-score matched IRmol subcohort (n = 106), MSD alloSCT was associated with superior leukemia-free survival (hazard ratio [HR] 0.33, P = .004) and increased OS in patients alive 1 year after transplantation (HR 0.20, P = .004). These results indicate that, within IRcyto AML in CR1, autoSCT may be a valid option for FRmol patients, whereas MSD alloSCT should be the preferred postremission strategy in IRmol patients.Supported by a Río Hortega academic clinical fellowship (CM19/00194) from the Instituto de Salud Carlos III, Spain (E.R.A.). Additional funding has been provided by CIBERONC grants to J.P.S. (CB16/12/00480), M.M.S. (CB16/12/00369) and B.V. (CB16/12/00233)