Prognostic impact of vitamin B6 metabolism in lung cancer

Patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) are routinely treated with cytotoxic agents such as cisplatin. Through a genome-wide siRNA-based screen, we identified vitamin B6 metabolism as a central regulator of cisplatin responses in vitro and in vivo. By aggravating a bioenergetic catastrophe that involves the depletion of intracellular glutathione, vitamin B6 exacerbates cisplatin-mediated DNA damage, thus sensitizing a large panel of cancer cell lines to apoptosis. Moreover, vitamin B6 sensitizes cancer cells to apoptosis induction by distinct types of physical and chemical stress, including multiple chemotherapeutics. This effect requires pyridoxal kinase (PDXK), the enzyme that generates the bioactive form of vitamin B6. In line with a general role of vitamin B6 in stress responses, low PDXK expression levels were found to be associated with poor disease outcome in two independent cohorts of patients with NSCLC. These results indicate that PDXK expression levels constitute a biomarker for risk stratification among patients with NSCLC.publishedVersio

Régulation positive et négative de l'activation des lymphocytes B humains normaux et pathologiques

L immunité humorale fournit à l organisme des armes solubles et spécifiques permettant de combattre les infections et d en conserver une mémoire immunologique. Les travaux de cette thèse ont porté sur l étude de la régulation positive et négative de l activation des lymphocytes B lors des réponses immunes humorales. En effet, les membres de la famille du TNF (Tumor Necrosis Factor) tels que le CD40L et BAFF, sont capables d'amplifier la prolifération et de renforcer la survie des cellules B activées par l antigène. Inversement, le RFc IIB1 assure un rétro-contrôle négatif de l activation des lymphocytes B. Tout d abord, ce travail a permis de montrer que l engagement unique du RFc IIB1 à la surface de lymphocytes B humains IgM+, sans co-agrégation avec le BCR (B-cell antigen receptor), active la phosphorylation du récepteur et permet le recrutement de la phosphatase SHIP1. Cette agrégation suffit à inhiber l influx calcique et la prolifération des cellules B IgM+ de manière réversible sans induire d apoptose. Ces résultats m ont permis de suggérer que l agrégation seule du RFc IIB1 pourrait réguler négativement l activation des lymphocytes B humains naïfs IgM+ sans induire leur apoptose. Puis, en collaboration avec l équipe du Dr. Srini Kaveri, nous avons montré que les anti-CD40 contenus dans les IVIg (Intavenous Immunoglobulin), utilisées en thérapie de remplacement chez les patients atteints de Déficit Immunitaire Commun Variable, induisent la prolifération et la sécrétion d immunoglobulines par des cellules B issues de ces patients. Ces observations suggèrent que ces anticorps pourraient participer à l efficacité des IVIg en compensant le défaut de signalisation via le CD40 observé chez ces patients.Enfin, en collaboration avec le Dr. Chris Mueller, cette étude a permis de mettre en évidence que les cellules CD14+ présentes dans le stroma tumoral des Lymphomes Diffus à Grandes Cellules B favorisent la survie et la prolifération des cellules B tumorales via la production de la molécule BAFF.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Cell-Mediated Effects Of Immunoglobulins/ Fridman

201 hal.; ill.; tab.; 25 cm

Cell-Mediated Effects Of Immunoglobulins/ Fridman

201 hal.; ill.; tab.; 25 cm

Cell-Mediated Effects Of Immunoglobulins/ Fridman

201 hal.; ill.; tab.; 25 cm

Le système du complément

Le système du complément est un composant du système immunitaire inné qui joue un rôle clé dans l’élimination des pathogènes et dans l’homéostasie. Par ses propriétés, ce système a longtemps été considéré comme participant à la réponse anti-tumorale. Cependant, de récentes études ont permis de repositionner le complément en révélant ses effets pro-tumoraux, plus particulièrement des anaphylatoxines C3a et C5a, dans une grande variété de cancers. Ces protéines agissent en effet à différents niveaux de la progression tumorale, que ce soit au sein des cellules tumorales, sur l’angiogenèse ou sur le microenvironnement immunitaire