Régulation positive et négative de l'activation des lymphocytes B humains normaux et pathologiques

Abstract

L immunité humorale fournit à l organisme des armes solubles et spécifiques permettant de combattre les infections et d en conserver une mémoire immunologique. Les travaux de cette thèse ont porté sur l étude de la régulation positive et négative de l activation des lymphocytes B lors des réponses immunes humorales. En effet, les membres de la famille du TNF (Tumor Necrosis Factor) tels que le CD40L et BAFF, sont capables d'amplifier la prolifération et de renforcer la survie des cellules B activées par l antigène. Inversement, le RFc IIB1 assure un rétro-contrôle négatif de l activation des lymphocytes B. Tout d abord, ce travail a permis de montrer que l engagement unique du RFc IIB1 à la surface de lymphocytes B humains IgM+, sans co-agrégation avec le BCR (B-cell antigen receptor), active la phosphorylation du récepteur et permet le recrutement de la phosphatase SHIP1. Cette agrégation suffit à inhiber l influx calcique et la prolifération des cellules B IgM+ de manière réversible sans induire d apoptose. Ces résultats m ont permis de suggérer que l agrégation seule du RFc IIB1 pourrait réguler négativement l activation des lymphocytes B humains naïfs IgM+ sans induire leur apoptose. Puis, en collaboration avec l équipe du Dr. Srini Kaveri, nous avons montré que les anti-CD40 contenus dans les IVIg (Intavenous Immunoglobulin), utilisées en thérapie de remplacement chez les patients atteints de Déficit Immunitaire Commun Variable, induisent la prolifération et la sécrétion d immunoglobulines par des cellules B issues de ces patients. Ces observations suggèrent que ces anticorps pourraient participer à l efficacité des IVIg en compensant le défaut de signalisation via le CD40 observé chez ces patients.Enfin, en collaboration avec le Dr. Chris Mueller, cette étude a permis de mettre en évidence que les cellules CD14+ présentes dans le stroma tumoral des Lymphomes Diffus à Grandes Cellules B favorisent la survie et la prolifération des cellules B tumorales via la production de la molécule BAFF.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF