Development of metformin HCl granules using brown flaxseed mucilage as a retardant polymer: effects of polymer and drug ratio

Flaxseed (Linum usitatissimum L.) is the seed of a multipurpose plant of pharmaceutical interest, as its mucilage can be used as a natural matrix to develop extended-release dosage forms and potentially replace synthetic polymers. In this study, a 3² factorial design with two replicates of the central point was applied to optimize the development of extended-release granules of metformin HCl. The total fiber content of the mucilage as well as the friability and dissolution of the formulations were evaluated. The lyophilized mucilage presented a high total fiber content (42.63%), which suggests a high efficiency extraction process. Higher concentrations of the mucilage and metformin HCl yielded less friable granules. In addition, lower concentrations of metformin HCl and higher concentrations of the mucilage resulted in slower drug release during the dissolution assays. The release kinetics for most formulations were better represented by the Hixson-Crowell model, while formulations containing a higher concentration of the mucilage were represented by the Korsmeyer-Peppas model. Nonetheless, five formulations showed a longer release than the reference HPMC formulation. More desirable results were obtained with a higher concentration of the mucilage (13-18%) and a lower concentration of metformin (40%)

Produção científica de 2010 a 2018 sobre o controle de qualidade de espécies vegetais incluídas na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais

Introduction: The Brazilian Ministry of Health established the National List of Medicinal Plants of Interest to the Unified Health System (Renisus) to encourage scientific  research related to a list of 71 plant species with potential to generate new productsfor the public health system. However, only 12 of these species are contemplated by the Brazilian National List of Essential Medicines (Rename) and therefore have their respective phytomedicines offered at SUS. In addition, 3 of them are not contemplated in the Brazilian Pharmacopoeia. Objective: This work aims to indicate the possibility of using the available references to elaborate and include the missing monographs in the Brazilian Pharmacopoeia; as well as to assess whether the main government policy to  encourage research in the area influenced Brazilian scientific production considering the studied profile. Method: A longitudinal retrospective study was carried out using the Web of Science and Scopus databases regarding the quality control of the 12 plant species contemplated in the Rename by different analytical techniques considering the pre andpost-Renisus periods (pre and post-2010). Results: All evaluated species presented scientific articles describing analytical methods to determine their constituents. Among the evaluated species, 67% had low individual nominal growth (≤ 8 articles) in the pre and post Renisus periods, while the rest showed greater growth (≥ 19 articles). Conclusions: There are available references in the literature with potential analytical methods for the elaboration of the missing pharmacopoeial monographs in the Brazilian compendium. However, the incentive policies may not have had significantly influenced the studied fraction of the Brazilian scientific production.Introdução: O Ministério da Saúde elaborou a Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao Sistema Único de Saúde (Renisus) para incentivar a pesquisa científica de 71 espécies vegetais com potencial para gerar produtos para o Sistema Único de Saúde. Destas, 12 constam na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename) e, portanto, têmseus respectivos fitoterápicos ofertados no sistema público. Entretanto, três ainda não apresentam monografias na Farmacopeia Brasileira. Objetivo: Avaliar quantitativamente a produção científica sobre o controle de qualidade das 12 espécies da Rename, demonstrar a possibilidade de utilização das referências já disponíveis na elaboração e inclusão das monografias ainda não contempladas no compêndio nacional e avaliar se a principal política governamental de incentivo da área influenciou a produção científica brasileira considerando o recorte estudado. Método: O levantamento dos dados foi realizado a partir de um estudo longitudinal retrospectivo, considerando o controle de qualidade das 12 espécies vegetais da Rename por diferentes técnicas analíticas nos períodos pré e pós-Renisus (pré e pós-2010), utilizando as bases de dados Web of Science e Scopus. Resultados: Todas as espécies avaliadas apresentaram artigos científicos descrevendo métodos analíticos para a determinação de seus constituintes. Considerando a produção científica brasileira, 67% das espécies vegetais apresentaram baixo crescimento nominal individual (≤ oito artigos) no período posterior à promulgação da Renisus, enquanto orestante apresentou maior crescimento (≥ 19 artigos). Conclusões: As espécies ainda não contempladas na Farmacopeia Brasileira apresentaram referências na literatura com potenciais métodos analíticos para elaboração de futuras monografias farmacopeicas. Entretanto, as políticas de incentivo podem não ter influenciado significativamente a fração estudada da produção científica brasileira

Improvement of fluconazole flowability and its effect on dissolution from tablets and capsules

The aim of this work was to improve fluconazole flowability by wet granulation and to study the effect of granulation on drug dissolution from tablets and capsules. Fluconazole was submitted to a process of wet granulation in a high-speed granulator using Plasdone® K29/32 or K90. Flow properties of granules and dissolution profiles for tablets and capsules produced with them were determined. Fluconazole granules demonstrated better flowability, calculated by angle of repose and compressibility index data, compared with powder. Additionally, it was observed that the granulation process improved the dissolution efficiency (ED) of fluconazole from tablets and capsules, which could also suggest an increase in bioavailability. Higher dissolution efficiencies were achieved with Plasdone® K29/32.O objetivo deste trabalho foi melhorar as características de fluxo do fluconazol com o emprego da granulação úmida e estudar o efeito desse processo na dissolução do fármaco em cápsulas e comprimidos. O fluconazol foi submetido ao processo de granulação úmida num granulador de alta velocidade empregando Plasdone K29/32 e K90. Foram determinadas as propriedades de fluxo dos grânulos e obtidos os perfis de dissolução de cápsulas e comprimidos obtidos com os granulados em estudo. Os grânulos de fluconazol apresentaram melhores características de fluxo após o processamento, demonstradas por meio das determinações do ângulo de repouso e do índice de compressibilidade, comparativamente à matéria-prima. Adicionalmente, observou-se que o processo de granulação melhorou a eficiência de dissolução (ED) do fluconazol nos comprimidos e cápsulas

Use of Box–Behnken design for optimization of compounded medication: acyclovir capsules report

Campus compounding pharmacies play an important role in public health. Herpes simplex is one of the most common viral diseases in humans, which generates a great demand for acyclovir capsules in compounding pharmacy. It is well known that the formulation's components influence the effectiveness of the drug. The objective of this study is to show the applicability of Box-Behnken design in optimization of a compounded formulation and to evaluate the effect of excipients on dissolution and drug content in acyclovir 200 mg capsules produced at UFF´s University Pharmacy (FAU). The formulations were prepared and evaluated for average weight test, uniformity of dosage units and in vitro dissolution, while meeting pharmacopoeial specifications. A statistical analysis showed that sodium starch glycolate, Aerosil®, influences drug content and dissolution results. Magnesium stearate shows no influence on the dissolution at different concentrations but influences the assay results. A numerical optimization was applied to adjust the formulation variables based on the foresaid responses, accomplishing the best formulation that will be prepared and dispensed at FAU upon medical prescription

Influence of grape seed oil on sun protection factor in sunscreen formulations: a study using Central Composite Design approach

This study aimed to evaluate the influence of the grape seed oil (GSO) on the sun protection factor (SPF) of sunscreen emulsified formulations containing butyl methoxydibenzoylmethane (avobenzone (AVO)) and octyl methoxycinnamate (OMC) developed by phase inversion temperature (PIT) employing a Central Composite Design. Formulations were prepared by PIT emulsification process. Seventeen emulsions containing different amounts of GSO, AVO and OMC were obtained according to experimental design. In vitro SPF was determined using a spectrophotometric method. As expected, formulations with the highest concentrations of UV filters, AVO and OMC, resulted in the highest SPF values, while the lowest SPF values were obtained by formulations containing concentrations of these filters below the central point. In the tested concentrations, the variable OMC and its combination with GSO showed to influence the SPF linearly as a function of their concentrations in formulations. The combination of GSO with OMC contributed to increase in vitro SPF. The use of natural compounds with antioxidant activity, such as GSO, is a viable strategy to increase the effectiveness of sunscreens to protect the human skin against UV-induced damage

Effect of maize starch concentration on in vitro acetaminophen release from tablets

Este trabalho avaliou a influência da concentração de amido de milho nas características físicas e na liberação in vitro de paracetamol a partir de comprimidos. Os granulados foram analisados quanto à granulometria e densidades aparentes bruta e compactada e os comprimidos quanto ao peso médio, espessura, dureza, friabilidade, tempo de desintegração. Os comprimidos foram preparados a partir de granulados obtidos por granulação a úmido, utilizando cozimento de amido a 10% como agente granulante, segundo três formulações. Embora os comprimidos obtidos tenham apresentado características dentro dos limites farmacopéicos, os resultados indicam que variações da concentração de amido provocam diferenças nos diversos parâmetros físicos estudados. Concentração mais alta de amido em pó dá origem, provavelmente, à interação entre os componentes da fórmula, interferindo na liberação in vitro do fármaco. Isto demonstra a importância de se otimizar a concentração dos adjuvantes numa formulação de comprimidos, pois, embora uma pequena variação nesta concentração não exerça efeito significativo no tempo de desintegração, a quantidade de fármaco liberado pode ser substancialmente alterada.This paper describes the influence of maize starch concentration on the physical characteristics and on in vitro release of acetaminophen from compressed tablets. The granulates were analyzed in relation to size distribution and bulk and compacted densities, and the tablets in relation to mean weight, thickness, hardness, friability and disintegration time. The tablets were prepared from granulates made by wet granulation with 10% starch paste in three formulations. Although the tablets obtained have presented characteristics in accordance with pharmacopeial limits, the results indicate that variations on starch concentration cause differences on the several physical parameters studied. Higher starch concentration probably originates an interaction among the ingredients of the formulations, interfering on the in vitro drug release.This fact demonstrates the importance in optimizing the concentration of the adjutants in a tablet formulation, because, although a short variation in this concentration has no significant effect on disintegration time, the amount of released drug can be substantially modified

Fitovigilância: avaliação das interações e reações adversas de fitoterápicos no mercado

Introduction: The use of medicinal plants as active plant pharmaceutical ingredients (APPIs) as well as the use of herbal medicines and their associations with other herbal medicines and synthetic active pharmaceutical ingredients (API) can result in interactions that affect the efficacy and safe use of these. The main means of reporting adverse drug reactions (ADR) is voluntary, which makes the identification and monitoring of these ADRs difficult and portrays the importance of pharmacovigilance in our country, highlighting the need to strengthen the culture of reporting adverse drug events (ADE). Objective: To analyze the occurrence of ADR related to the simultaneous use of five herbal medicines with other synthetics, describing possible synthetic APPI-API interactions. Method: A literature search was carried out on synthetic APPI-API interactions and their notifications of ADR by the main pharmacovigilance systems in the world. Results: The main interaction mechanisms between synthetic APPI-API involve the metabolism by enzymes of the CYP450 family or the action of efflux transporters such as P-gp. In addition, a large part of phytotherapeutic AEM may not be being notified, generating possible underreporting of this information in the world. Conclusions: On ADR containing APPI from Ginkgo biloba, Hypericum perforatum, Matricaria recutita, Allium sativum and Zingiber officinale, 7,571 were reported worldwide, classified by continent, in the period 1971 to August 2021, as well as the list of plant species on the list of RENISUS that have reported effects on CYP enzymes (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4), levels of GSH, UGT and P-gp activity.Introdução: O uso de plantas medicinais como insumos farmacêuticos ativos vegetais (IFAV), bem como o uso de fitoterápicos e suas associações com outros medicamentos fitoterápicos e os insumos farmacêuticos ativos (IFA) sintéticos, pode resultar em interações que afetem a eficácia e o uso seguro desses. O principal meio de notificações de reação adversa a medicamento (RAM) é a voluntária, o que dificulta a identificação e o monitoramento dessas RAM e retrata a importância da farmacovigilância em nosso país, realçando a necessidade de fortalecimento da cultura de notificação de eventos adversos a medicamentos (EAM). Objetivo: Analisar a ocorrência de RAM relacionada ao uso simultâneo de cinco fitoterápicos a outros sintéticos, descrevendo as possíveis interações IFAV-IFA sintéticos. Método: Foi realizada pesquisa bibliográfica sobre as interações IFAV-IFA sintéticos e suas notificações de RAM pelos principais sistemas de farmacovigilância do mundo. Resultados: Os principais mecanismos de interação entre IFAV-IFA sintéticos envolvem a metabolização pelas enzimas da família CYP450 ou a ação de transportadores de efluxo como a gp-P. Além disso, grande parte dos EAM fitoterápicos podem não estar sendo notificados, gerando possível subnotificação dessas informações no mundo. Conclusões: Sobre RAM contendo IFAV de Ginkgo biloba, Hypericum perforatum, Matricaria recutita, Allium sativum e Zingiber officinale, foram relatados 7.571 no mundo, classificados por continente, no período de 1971 a agosto de 2021, bem como lista de espécies vegetais da lista do Renisus que apresentam efeitos relatados nas enzimas CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4), níveis de GSH, UGT e atividade da gp-P.

In vitro-in vivo correlation for sodium diclofenac modified release tablet formulations

A correlação in vitro-in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidos por uma forma farmacêutica e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários à demonstração da bioequivalência, pelos estudos in vitro, no caso de alterações no processo de fabricação pós-registro. Os sistemas matriciais apresentam, como principal exemplo de material controlador da liberação, substâncias poliméricas formadoras de matrizes hidrofílicas. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um excipiente de escolha para o preparo de matrizes hidrofílicas, devido à capacidade de formação de gel e controle da liberação. O diclofenaco de sódio (DCL) é um antiinflamatório não esteroidal com ação analgésica e antipirética. Considerando suas características físico-químicas e farmacológicas, é objetivo deste trabalho o estabelecimento de uma CIVIV para DCL incorporado em sistemas matriciais. Os comprimidos de DCL com HPMC foram desenvolvidos e submetidos aos ensaios de dissolução utilizando os aparatos 1, 2, 3 e 4 conforme as especificações farmacopeicas. Foi realizado o estudo de biodisponibilidade, seguindo as normas éticas, com as formulações selecionadas. A partir dos dados de absorção obtidos pela técnica de deconvolução e dos dados de dissolução foi estabelecida a correlação. Os resultados demonstraram que o aumento da concentração de HPMC produziu a redução da velocidade de dissolução e, dependendo da condição de estudo, estas diferenças foram mais ou menos significativas. Os comprimidos com concentração intermediária de HPMC (15 a 20%) foram mais sensíveis às alterações de formulação e das condições do ensaio de dissolução. As formulações contendo 30% de HPMC praticamente não modificaram o perfil de dissolução, mesmo com alterações na formulação e condições de estudo. No estudo de biodisponibilidade empregado no estabelecimento da CIVIV, foram utilizadas as formulações F1, F2A, F3 e o medicamento de referência Voltaren® 50 mg. A fração absorvida percentual foi determinada pela técnica de deconvolução. A correlação linear entre a fração absorvida e fração dissolvida apresenta um coeficiente de determinação maior do que 0,7. Foi observado que os perfis de dissolução são mais discriminativos que os perfis de absorção, indicando que uma melhor correlação pode ser obtida através da adequação do método de dissolução.The term in vitro-in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between the biological properties, or a parameter derived from a biological property produced by a dosage form, and a physicochemical characteristic or property of the same dosage form. The establishment of IVIVC enables the substitution of in vivo studies for in vitro studies to evaluate bioequivalence, e.g. in case of post-approval changes. Matrix tablets employ mainly hydrophilic polymers to control drug release. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is an excipient of choice for preparation of hydrophilic matrices, due to its gel formation and controlled drug release capacities. Sodium diclofenac (SD) is a non-steroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic effects. Considering its physicochemical and pharmacological characteristics, the objective of this work is to establish an IVIVC for HPMC matrix tablets containing SD. HPMC matrix tablets with SD were formulated and submitted to dissolution testing using apparatus 1, 2, 3 and 4 in accordance with pharmacopoeial specifications. The bioavailability study was carried out under ethical guidelines, using the selected formulations. The correlation was obtained by plotting absorption data, obtained from diclofenac plasmatic curves through a deconvolution technique, against dissolution data. The results showed that the increase of HPMC concentration produces a decrease of the drug dissolution rate and these differences were more or less significant, depending on the study conditions. Tablets with intermediate HPMC concentrations (15 to 20%) were more sensitive to changes in dissolution conditions. Formulations containing 30% HPMC do not present changes in dissolution profiles, even when the formulation or the study conditions change. Formulations F1, F2A, F3 and Voltaren® 50 mg as reference product were used in the bioavailability study to establish IVIVC. The linear correlation between absorbed drug fraction and dissolved drug fraction has a determination coefficient higher than 0.7. It was observed that the dissolution profiles are more discriminative than the absorption profiles, which indicates that a better correlation can be obtained through changes of the dissolution method

In vitro-in vivo correlation for sodium diclofenac modified release tablet formulations

A correlação in vitro-in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidos por uma forma farmacêutica e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários à demonstração da bioequivalência, pelos estudos in vitro, no caso de alterações no processo de fabricação pós-registro. Os sistemas matriciais apresentam, como principal exemplo de material controlador da liberação, substâncias poliméricas formadoras de matrizes hidrofílicas. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um excipiente de escolha para o preparo de matrizes hidrofílicas, devido à capacidade de formação de gel e controle da liberação. O diclofenaco de sódio (DCL) é um antiinflamatório não esteroidal com ação analgésica e antipirética. Considerando suas características físico-químicas e farmacológicas, é objetivo deste trabalho o estabelecimento de uma CIVIV para DCL incorporado em sistemas matriciais. Os comprimidos de DCL com HPMC foram desenvolvidos e submetidos aos ensaios de dissolução utilizando os aparatos 1, 2, 3 e 4 conforme as especificações farmacopeicas. Foi realizado o estudo de biodisponibilidade, seguindo as normas éticas, com as formulações selecionadas. A partir dos dados de absorção obtidos pela técnica de deconvolução e dos dados de dissolução foi estabelecida a correlação. Os resultados demonstraram que o aumento da concentração de HPMC produziu a redução da velocidade de dissolução e, dependendo da condição de estudo, estas diferenças foram mais ou menos significativas. Os comprimidos com concentração intermediária de HPMC (15 a 20%) foram mais sensíveis às alterações de formulação e das condições do ensaio de dissolução. As formulações contendo 30% de HPMC praticamente não modificaram o perfil de dissolução, mesmo com alterações na formulação e condições de estudo. No estudo de biodisponibilidade empregado no estabelecimento da CIVIV, foram utilizadas as formulações F1, F2A, F3 e o medicamento de referência Voltaren® 50 mg. A fração absorvida percentual foi determinada pela técnica de deconvolução. A correlação linear entre a fração absorvida e fração dissolvida apresenta um coeficiente de determinação maior do que 0,7. Foi observado que os perfis de dissolução são mais discriminativos que os perfis de absorção, indicando que uma melhor correlação pode ser obtida através da adequação do método de dissolução.The term in vitro-in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between the biological properties, or a parameter derived from a biological property produced by a dosage form, and a physicochemical characteristic or property of the same dosage form. The establishment of IVIVC enables the substitution of in vivo studies for in vitro studies to evaluate bioequivalence, e.g. in case of post-approval changes. Matrix tablets employ mainly hydrophilic polymers to control drug release. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is an excipient of choice for preparation of hydrophilic matrices, due to its gel formation and controlled drug release capacities. Sodium diclofenac (SD) is a non-steroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic effects. Considering its physicochemical and pharmacological characteristics, the objective of this work is to establish an IVIVC for HPMC matrix tablets containing SD. HPMC matrix tablets with SD were formulated and submitted to dissolution testing using apparatus 1, 2, 3 and 4 in accordance with pharmacopoeial specifications. The bioavailability study was carried out under ethical guidelines, using the selected formulations. The correlation was obtained by plotting absorption data, obtained from diclofenac plasmatic curves through a deconvolution technique, against dissolution data. The results showed that the increase of HPMC concentration produces a decrease of the drug dissolution rate and these differences were more or less significant, depending on the study conditions. Tablets with intermediate HPMC concentrations (15 to 20%) were more sensitive to changes in dissolution conditions. Formulations containing 30% HPMC do not present changes in dissolution profiles, even when the formulation or the study conditions change. Formulations F1, F2A, F3 and Voltaren® 50 mg as reference product were used in the bioavailability study to establish IVIVC. The linear correlation between absorbed drug fraction and dissolved drug fraction has a determination coefficient higher than 0.7. It was observed that the dissolution profiles are more discriminative than the absorption profiles, which indicates that a better correlation can be obtained through changes of the dissolution method