Blood-CNS barriers in neurodegenerative diseases

The blood-brain barrier (BBB) and the blood-spinal cord barrier (BSCB) separate the brain and the spinal cord from the circulating blood and are important for the maintenance of the CNS homeostasis. They build a physical barrier thereby protecting the CNS from pathogens and toxic agents, and their disruption plays a crucial role in the pathogenesis of several CNS disorders. In this thesis, the blood-CNS-barriers were studied via in vitro models in two case studies for neurodegenerative disorders, in particular Alzheimer’s disease (AD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The first model evaluates treatment possibilities of AD using nanotechnology-based strategies. Since the toxic amyloid-β42 (Aβ42) peptide plays a crucial role in the pathogenesis of AD, reduced generation or enhanced clearance of Aβ42 peptides are expected to modify the disease course in AD. Therefore, several Aβ42-lowering drugs like flurbiprofen had been tested in clinical trials, but most of them failed due to their low brain penetration. Here, flurbiprofen was embedded in polylactide (PLA) nanoparticles and its transport was examined in an in vitro BBB model. The embedding of flurbiprofen into the nanoparticles disguised its cytotoxic potential and enabled the administration of higher drug concentrations which resulted in a sufficient transport of the drug across an endothelial cell monolayer. These results demonstrate that non-permeable drugs can be transported efficiently via nanoparticles and that these nanotechnology-based strategies are a promising tool to generate novel therapeutic options for AD and other CNS diseases. rnThe focus of the second project was to investigate the impaired integrity of the BSCB in a mouse model for ALS. About 20% of all familial ALS cases are associated with missense mutations or small deletions in the gene that encodes Cu/Zn-superoxide dismutase 1 (SOD1). To date, the molecular mechanisms resulting in ALS are still unknown, but there is evidence that the disruption of the BSCB is one of the primary pathological events. In both familial and sporadic ALS patients, loss of endothelial integrity and endothelial cell damage was observed, and studies with SOD1 transgenic mice demonstrated that the BSCB disruption was found prior to motor neuron degeneration and neurovascular inflammation. Thus, an in vitro model for ALS endothelial cells was generated which exhibited comparable integrity characteristics and tight junction (TJ) protein expression profiles as isolated primary endothelial cells of the BSCB of SOD1 transgenic mice. In this, an alteration of the βcat/AKT/FoxO1 pathway, which regulates the expression of the TJ protein claudin-5, could be observed. These data furthermore indicate that ALS is a neurovascular disease, and understanding of the primary events in ALS pathogenesis will hopefully provide ideas for the development of new therapeutic strategies. rnDie Blut-Hirn Schranke („blood-brain barrier“, BBB) und die Blut-Rückenmark Schranke („blood-spinal cord barrier“, BSCB) bilden eine physiologische Barriere zwischen dem Blut und dem zentralen Nervensystem (ZNS). Sie schützen das ZNS vor Pathogenen und toxischen Substanzen und sind für die ZNS Homöostase essentiell, weshalb Störungen oder der Verlust ihrer Integrität eine entscheidende Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen spielt. In dieser Arbeit wurden mit Hilfe von in vitro Modellen die Blut-ZNS Schranken anhand zweier Fallstudien für neurodegenerative Erkrankungen untersucht: Morbus Alzheimer („Alzheimer’s disease“, AD) und Amyotrophe Lateral Sklerose (ALS). Im ersten Modell wurden mögliche Therapieansätze für AD mittels Nanotechnologie-basierender Strategien untersucht. Bei der Pathogenese spielt das Amyloid-β42 (Aβ42) Peptid eine entscheidende Rolle und es wird angenommen, dass sowohl eine reduzierte Generierung als auch eine gesteigerte Eliminierung der Aβ42 Peptide und Plaques den Krankheitsverlauf beeinflussen. Daher wurden bisher einige Aβ42-senkende Substanzen wie z.B. Flurbiprofen in klinischen Studien getestet; allerdings ohne Erfolg, da die meisten Substanzen nicht ins Gehirn gelangten. Hier wurden Polymilchsäure („Polylactide“, PLA) Nanopartikel mit Flurbiprofen beladen und ihr Transport in einem in vitro BBB Model getestet. Durch die Einbettung in Nanopartikel wurde die Zytotoxizität von Flurbiprofen aufgehoben, und dadurch konnten höhere Konzentrationen von Flurbiprofen eingesetzt werden, welches wiederum im effizienten Transport der Substanz über die Endothelzellen resultierte. Diese Ergebnisse zeigen, dass nicht-permeable Substanzen mit Hilfe von Nanopartikeln effizient transportiert werden können, und dass diese Nanotechnologie-basierenden Strategien vielversprechende und neue therapeutische Ansätze für AD und andere ZNS Erkrankungen liefern können.rnIm zweiten Projekt wurde die beeinträchtigte Integrität der BSCB eines Mausmodells für ALS untersucht. 20% aller familiären ALS Fälle sind mit Punktmutationen oder Deletionen mit dem Gen assoziiert, dass die Cu/Zn-Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) kodiert. Die Ursache für ALS ist bis heute unbekannt, allerdings gibt es viele Hinweise, dass die funktionelle Störung der BSCB eins der primären pathologischen Ereignisse ist. Sowohl in familiären als auch sporadischen ALS Fällen konnten Schäden der Endothelzellen und ein Verlust deren Integrität festgestellt werden. Studien in einem transgenen Mausmodell mit humaner SOD1 zeigten, dass der Zusammenbruch der BSCB bereits vor der Degeneration der Motoneurone und der neurovaskulären Inflammation festgestellt werden kann. Daher wurde hier ein in vitro Modell der ALS Endothelzellen hergestellt, welches vergleichbare Eigenschaften bezüglich der Integrität und „tight junction“ (TJ) Expression wie isolierte primäre Endothelzellen der BSCB von transgenen SOD1 Mäusen zeigt. Weiterhin konnten Veränderungen im βcat/AKT/FoxO1 Signalweg, der die Expression des TJ Proteins Claudin-5 reguliert, festgestellt werden. Diese und auch die Ergebnisse anderer Gruppen weisen darauf hin, dass ALS eine neurovaskuläre Erkrankung ist. Das Verständnis der primären pathologischen Ereignisse führt in Zukunft hoffentlich dazu, dass neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von ALS entwickelt werden können.r

Endothelial LRP1 transports amyloid-β1-42 across the blood-brain barrier

According to the neurovascular hypothesis, impairment of low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP1) in brain capillaries of the blood-brain barrier (BBB) contributes to neurotoxic amyloid-beta (A beta) brain accumulation and drives Alzheimer's disease (AD) pathology. However, due to conflicting reports on the involvement of LRP1 in A beta transport and the expression of LRP1 in brain endothelium, the role of LRP1 at the BBB is uncertain. As global Lrp1 deletion in mice is lethal, appropriate models to study the function of LRP1 are lacking. Moreover, the relevance of systemic A beta clearance to AD pathology remains unclear, as no BBB-specific knockout models have been available. Here, we developed transgenic mouse strains that allow for tamoxifen-inducible deletion of Lrp1 specifically within brain endothelial cells (Slo1c1-CreER(Tz) Lrp1(fl/fl) mice) and used these mice to accurately evaluate LRP1-mediated A beta BBB clearance in vivo. Selective deletion of Lrp1 in the brain endothelium of C57BL/6 mice strongly reduced brain efflux of injected [I-125] A beta(1-42). Additionally, in the 5xFAD mouse model of AD, brain endothelial-specific Lrp1 deletion reduced plasma A beta levels and elevated soluble brain A beta, leading to aggravated spatial learning and memory deficits, thus emphasizing the importance of systemic AD elimination via the BBB. Together, our results suggest that receptor-mediated A beta BBB clearance may be a potential target for treatment and prevention of A beta brain accumulation in AD

Structural neural correlates of creativity : Association of white matter integrity and creative potential

In der Kreativit\ue4tsforschung stellt sich zunehmend die Frage, welche strukturellen neuronalen Korrelate kreativem Denken zugrunde liegen. Neurowissenschaftliche Studien mit Diffusionstensor-Bildgebung zeigen keine einheitlichen Ergebnisse in Bezug auf den Zusammenhang zwischen der Struktur der wei fen Substanz und kreativer F\ue4higkeit. Die vorliegende Untersuchung soll weitere Aufschl\ufcsse dar\ufcber liefern, ob und inwiefern Zusammenh\ue4nge zwischen der Struktur der wei fen Substanz und Kreativit\ue4t bestehen. Die untersuchte Stichprobe setzte sich aus 60 Personen (davon die H\ue4lfte Frauen) mit einem durchschnittlichen Alter von 24 Jahren zusammen. Alle unterzogen sich einer Diffusionstensor-Bildgebung, bei der die fraktionelle Anisotropie sowie die radiale und axiale Diffusivit\ue4t erhoben wurden. Zur Erfassung des divergenten Denkens wurde der Test Ungew\uf6hnliche Anwendungen f\ufcr die Bewertung der Ideenoriginalit\ue4t und der Instances Task f\ufcr die Erhebung der Ideenfl\ufcssigkeit herangezogen. Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen der Ideenoriginalit\ue4t und weniger fraktioneller Anisotropie in frontalen und parietalen Gehirnregionen besteht (p < .001). Diese Bereiche betreffen cberlappungen der anterioren thalamischen Radiation (ATR) und des superioren longitudinal Fasciculus (SLF) sowie die Faserausl\ue4ufe des SLF im linken Frontallappen. Zudem stehen in der rechten Hemisph\ue4re weniger FA in parietalen Regionen, insbesondere jene des SLF und des Cingulums, mit h\uf6herer Ideenoriginalit\ue4t und weniger fraktioneller Anisotropie in Zusammenhang. Im Extremgruppenvergleich konnte festgestellt werden, dass hoch Kreative im Vergleich zu niedrig Kreativen weniger axiale Diffusivit\ue4t im uncinaten Fasciculus der linken Hemisph\ue4re aufweisen. Da es sich hierbei um f\ufcr kreatives Denken relevante Areale handelt, kann der Schluss gezogen werden, dass weniger fraktionelle Anisotropie in verschiedenen Gehirnregionen f\ufcr den kreativen Denkprozess von Vorteil ist.The question whether structural neuroimaging measures correlate with creative cognition has been gaining more and more importance in creativity research in recent years. There are several studies on this subject, but their results are inconsistent. This study aims at approaching an answer by further looking into the relation between white matter and creative ability. In order to do so, 60 individuals (half of them women) with an average age of 24 years were tested. Their fractional anisotropy as well as radial and axial diffusivity were analyzed by means of diffusion tensor imaging. In order to assess divergent thinking the Alternate Uses Task for measuring originality and the Instances Task for measuring fluency were applied. The test results show that there is a connection between the originality component of creativity and lower levels of fractional anisotropy in various regions of the frontal and parietal lobe (p = .001, uncorrected). These regions include the overlap of the anterior thalamic radiation and the superior longitudinal fascicle (SLF) as well as the SLF in the left frontal lobe. Furthermore, it could be found that originality is, to a significant extent, inversely related to fractional anisotropy within the right SLF and the cingulum in the parietal lobe. In the analysis of the white matter highly creative individuals show less axial diffusivity within the uncinate fascicle in the left orbito-frontal lobe than less creative ones. Altogether, these results indicate that less fractional anisotropy in frontal and parietal regions of white matter tracts benefits creative thinking.Sabrina MeisterAbweichender Titel laut cbersetzung der Verfasserin/des VerfassersZsfassung in dt. und engl. SpracheGraz, Univ., Dipl.-Arb., 2014 660

Blood-CNS barriers in neurodegenerative diseases

The blood-brain barrier (BBB) and the blood-spinal cord barrier (BSCB) separate the brain and the spinal cord from the circulating blood and are important for the maintenance of the CNS homeostasis. They build a physical barrier thereby protecting the CNS from pathogens and toxic agents, and their disruption plays a crucial role in the pathogenesis of several CNS disorders. In this thesis, the blood-CNS-barriers were studied via in vitro models in two case studies for neurodegenerative disorders, in particular Alzheimer’s disease (AD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The first model evaluates treatment possibilities of AD using nanotechnology-based strategies. Since the toxic amyloid-β42 (Aβ42) peptide plays a crucial role in the pathogenesis of AD, reduced generation or enhanced clearance of Aβ42 peptides are expected to modify the disease course in AD. Therefore, several Aβ42-lowering drugs like flurbiprofen had been tested in clinical trials, but most of them failed due to their low brain penetration. Here, flurbiprofen was embedded in polylactide (PLA) nanoparticles and its transport was examined in an in vitro BBB model. The embedding of flurbiprofen into the nanoparticles disguised its cytotoxic potential and enabled the administration of higher drug concentrations which resulted in a sufficient transport of the drug across an endothelial cell monolayer. These results demonstrate that non-permeable drugs can be transported efficiently via nanoparticles and that these nanotechnology-based strategies are a promising tool to generate novel therapeutic options for AD and other CNS diseases. rnThe focus of the second project was to investigate the impaired integrity of the BSCB in a mouse model for ALS. About 20% of all familial ALS cases are associated with missense mutations or small deletions in the gene that encodes Cu/Zn-superoxide dismutase 1 (SOD1). To date, the molecular mechanisms resulting in ALS are still unknown, but there is evidence that the disruption of the BSCB is one of the primary pathological events. In both familial and sporadic ALS patients, loss of endothelial integrity and endothelial cell damage was observed, and studies with SOD1 transgenic mice demonstrated that the BSCB disruption was found prior to motor neuron degeneration and neurovascular inflammation. Thus, an in vitro model for ALS endothelial cells was generated which exhibited comparable integrity characteristics and tight junction (TJ) protein expression profiles as isolated primary endothelial cells of the BSCB of SOD1 transgenic mice. In this, an alteration of the βcat/AKT/FoxO1 pathway, which regulates the expression of the TJ protein claudin-5, could be observed. These data furthermore indicate that ALS is a neurovascular disease, and understanding of the primary events in ALS pathogenesis will hopefully provide ideas for the development of new therapeutic strategies. rnDie Blut-Hirn Schranke („blood-brain barrier“, BBB) und die Blut-Rückenmark Schranke („blood-spinal cord barrier“, BSCB) bilden eine physiologische Barriere zwischen dem Blut und dem zentralen Nervensystem (ZNS). Sie schützen das ZNS vor Pathogenen und toxischen Substanzen und sind für die ZNS Homöostase essentiell, weshalb Störungen oder der Verlust ihrer Integrität eine entscheidende Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen spielt. In dieser Arbeit wurden mit Hilfe von in vitro Modellen die Blut-ZNS Schranken anhand zweier Fallstudien für neurodegenerative Erkrankungen untersucht: Morbus Alzheimer („Alzheimer’s disease“, AD) und Amyotrophe Lateral Sklerose (ALS). Im ersten Modell wurden mögliche Therapieansätze für AD mittels Nanotechnologie-basierender Strategien untersucht. Bei der Pathogenese spielt das Amyloid-β42 (Aβ42) Peptid eine entscheidende Rolle und es wird angenommen, dass sowohl eine reduzierte Generierung als auch eine gesteigerte Eliminierung der Aβ42 Peptide und Plaques den Krankheitsverlauf beeinflussen. Daher wurden bisher einige Aβ42-senkende Substanzen wie z.B. Flurbiprofen in klinischen Studien getestet; allerdings ohne Erfolg, da die meisten Substanzen nicht ins Gehirn gelangten. Hier wurden Polymilchsäure („Polylactide“, PLA) Nanopartikel mit Flurbiprofen beladen und ihr Transport in einem in vitro BBB Model getestet. Durch die Einbettung in Nanopartikel wurde die Zytotoxizität von Flurbiprofen aufgehoben, und dadurch konnten höhere Konzentrationen von Flurbiprofen eingesetzt werden, welches wiederum im effizienten Transport der Substanz über die Endothelzellen resultierte. Diese Ergebnisse zeigen, dass nicht-permeable Substanzen mit Hilfe von Nanopartikeln effizient transportiert werden können, und dass diese Nanotechnologie-basierenden Strategien vielversprechende und neue therapeutische Ansätze für AD und andere ZNS Erkrankungen liefern können.rnIm zweiten Projekt wurde die beeinträchtigte Integrität der BSCB eines Mausmodells für ALS untersucht. 20% aller familiären ALS Fälle sind mit Punktmutationen oder Deletionen mit dem Gen assoziiert, dass die Cu/Zn-Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) kodiert. Die Ursache für ALS ist bis heute unbekannt, allerdings gibt es viele Hinweise, dass die funktionelle Störung der BSCB eins der primären pathologischen Ereignisse ist. Sowohl in familiären als auch sporadischen ALS Fällen konnten Schäden der Endothelzellen und ein Verlust deren Integrität festgestellt werden. Studien in einem transgenen Mausmodell mit humaner SOD1 zeigten, dass der Zusammenbruch der BSCB bereits vor der Degeneration der Motoneurone und der neurovaskulären Inflammation festgestellt werden kann. Daher wurde hier ein in vitro Modell der ALS Endothelzellen hergestellt, welches vergleichbare Eigenschaften bezüglich der Integrität und „tight junction“ (TJ) Expression wie isolierte primäre Endothelzellen der BSCB von transgenen SOD1 Mäusen zeigt. Weiterhin konnten Veränderungen im βcat/AKT/FoxO1 Signalweg, der die Expression des TJ Proteins Claudin-5 reguliert, festgestellt werden. Diese und auch die Ergebnisse anderer Gruppen weisen darauf hin, dass ALS eine neurovaskuläre Erkrankung ist. Das Verständnis der primären pathologischen Ereignisse führt in Zukunft hoffentlich dazu, dass neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von ALS entwickelt werden können.r

Berufs- und Arbeitssituation der Nachwuchs- und Spitzensport-Trainerinnen und -Trainer der schweizerischen Sportverbände

Zur beruflichen Situation von Spitzensport- und Nachwuchstrainerinnen und -trainern in der Schweiz existieren bisher wenig repräsentative Befunde. Deshalb hat sich in der vorliegenden Erhebung die Eidgenössische Hochschule für Sport Magglingen mit der Analyse der aktuellen Berufs- und Arbeitssitu...ation von Nachwuchs- und Spitzensporttrainern in der Schweiz befasst. Die Untersuchung verfolgte einerseits die Erfassung der Arbeitssituation von in der Schweiz tätigen Nachwuchs- und Spitzensporttrainern. Andererseits war es das Ziel, die Auswirkungen der von Jugend+Sport (J+S) bereitgestellten Finanzmittel für Nachwuchstrainer näher zu beleuchten.Im Rahmen dieser Studie wurde eine Fragebogenerhebung mit Nachwuchs-und Spitzensporftrainern von Schweizer Sportverbänden (n = 420) durchgeführt. Die erzielten Untersuchungsresultate wurden abschließend mit Ergebnissen deutscher sowie kanadischer Studien verglichen und diskutier

Governance of densification and climate change adaptation : How can conflicting demands for housing and greening in cities be reconciled?

Urban green spaces are important for climate change adaptation, in particular to reduce the negative impacts of heat waves on human well-being. However, in growing cities urban green spaces are under pressure due to increasing housing demand and densification. Municipalities face the challenge of addressing both the housing shortage and the need for climate change adaptation on limited space. This study assessed the barriers that hinder successful integration in urban policymaking. More specifically, it analyses structural conditions impeding or promoting climate resilient urban development in growing, densifying areas. Based on interviews with urban and green space planning officers and policy analyses, we investigate current discourses and the interrelations between actors, power, resources and regulations. Our results show that improved cooperation between individual administrative departments, as well as administration and politics is decisive for better integration of green spaces in urban planning, negotiations with investors and sustained citizen involvement. Certain departmental structures and working routines can help to promote such cooperation. We show that it is not the availability of resources alone that is key for integration, as commonly suggested. Instead, transparent communication, the co-development of rules and resolutions with the public, and strategic external resource management are needed for solving conflicting demands for densification and greening in cities. We conclude with recommendations for research, policy and practice

Biobased Economy - Biomaterialien: eine Technologievorausschau anhand IT-gestützter bibliometrischer Analyse und Szenariotechnik

Das Konzept der Biobased Economy erfährt aufgrund des Megatrends der Nachhaltigkeit eine zunehmende Bedeutung in der Industrie. Die Erforschung und Nutzung von Biomaterialien im Bereich der Materialwissenschaften können einen wesentlichen Beitrag zu einer weltweit nachhaltigeren Entwicklung leisten und für ganze Industriezweige weitreichende Veränderungen implizieren. Dieser Forschungsbericht legt die Chancen und Risiken dar, die sich insbesondere für bestehende Zellstofffabriken und Papierhersteller im Zuge dieses Wandels ergeben. Mithilfe der beiden Methoden der Bibliometrie und Szenariotechnik wird eine Technologievorausschau durchgeführt, die Fragen zur Veränderung der Materialien in der Zukunft, zu zukunftsfähigen Technologien und der Umwandlung von konventionellen Raffinerien hin zu Bioraffinerien beantwortet. Dabei liefert die bibliometrische Analyse wesentliche Erkenntnisse im Hinblick auf relevante Autoren- und Organisationsnetzwerke, den bereits intensiv erforschten Themenbereichen und der Aufdeckung von emergenten Forschungsthemen im Bereich der Biomaterialien. Weiter wurden drei Szenarien erstellt, welche mögliche Zukünfte der Biobased Economy skizzieren sollten und die Ableitung von robusten Technologien für eine Zellstofffabrik erlauben. Anhand dieser Ergebnisse lassen sich neben strategischen Handlungsempfehlungen für das Management auch Chancen und Risiken für die Zukunft der Zellstofffabriken und Papierhersteller näher bestimmen