Prognostic impact of vitamin B6 metabolism in lung cancer

Patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) are routinely treated with cytotoxic agents such as cisplatin. Through a genome-wide siRNA-based screen, we identified vitamin B6 metabolism as a central regulator of cisplatin responses in vitro and in vivo. By aggravating a bioenergetic catastrophe that involves the depletion of intracellular glutathione, vitamin B6 exacerbates cisplatin-mediated DNA damage, thus sensitizing a large panel of cancer cell lines to apoptosis. Moreover, vitamin B6 sensitizes cancer cells to apoptosis induction by distinct types of physical and chemical stress, including multiple chemotherapeutics. This effect requires pyridoxal kinase (PDXK), the enzyme that generates the bioactive form of vitamin B6. In line with a general role of vitamin B6 in stress responses, low PDXK expression levels were found to be associated with poor disease outcome in two independent cohorts of patients with NSCLC. These results indicate that PDXK expression levels constitute a biomarker for risk stratification among patients with NSCLC.publishedVersio

Régulation positive et négative de l'activation des lymphocytes B humains normaux et pathologiques

L immunité humorale fournit à l organisme des armes solubles et spécifiques permettant de combattre les infections et d en conserver une mémoire immunologique. Les travaux de cette thèse ont porté sur l étude de la régulation positive et négative de l activation des lymphocytes B lors des réponses immunes humorales. En effet, les membres de la famille du TNF (Tumor Necrosis Factor) tels que le CD40L et BAFF, sont capables d'amplifier la prolifération et de renforcer la survie des cellules B activées par l antigène. Inversement, le RFc IIB1 assure un rétro-contrôle négatif de l activation des lymphocytes B. Tout d abord, ce travail a permis de montrer que l engagement unique du RFc IIB1 à la surface de lymphocytes B humains IgM+, sans co-agrégation avec le BCR (B-cell antigen receptor), active la phosphorylation du récepteur et permet le recrutement de la phosphatase SHIP1. Cette agrégation suffit à inhiber l influx calcique et la prolifération des cellules B IgM+ de manière réversible sans induire d apoptose. Ces résultats m ont permis de suggérer que l agrégation seule du RFc IIB1 pourrait réguler négativement l activation des lymphocytes B humains naïfs IgM+ sans induire leur apoptose. Puis, en collaboration avec l équipe du Dr. Srini Kaveri, nous avons montré que les anti-CD40 contenus dans les IVIg (Intavenous Immunoglobulin), utilisées en thérapie de remplacement chez les patients atteints de Déficit Immunitaire Commun Variable, induisent la prolifération et la sécrétion d immunoglobulines par des cellules B issues de ces patients. Ces observations suggèrent que ces anticorps pourraient participer à l efficacité des IVIg en compensant le défaut de signalisation via le CD40 observé chez ces patients.Enfin, en collaboration avec le Dr. Chris Mueller, cette étude a permis de mettre en évidence que les cellules CD14+ présentes dans le stroma tumoral des Lymphomes Diffus à Grandes Cellules B favorisent la survie et la prolifération des cellules B tumorales via la production de la molécule BAFF.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Rôle de l'interféron alpha dans la physiopathologie du lupus (effet sur les lymphocytes B et le développement de la néphropathie)

L interféron alpha (IFN ) semble jouer un rôle majeur dans la pathogénie du Lupus Erythémateux Systémique (LES), maladie autoimmune fréquente et souvent grave. L administration d IFN in vivo, par le biais d un adénovecteur, accélère la maladie chez les souris susceptibles (New Zealand Black x New Zealand White)F1 (NZB/W), mais ne la déclenche pas chez les souris normales. La surexpression d IFN active la prolifération des lymphocytes B chez les deux types de souris, mais ne s accompagne, que chez la souris NZB/W, de la production intense et prolongée de cellules sécrétrices d immunoglobulines à demi-vie courte dont certaines sont de spécificité anti-ADN. Ces résultats confirment que l IFN déclenche une réponse humorale pathologique chez les animaux susceptibles et qu il existe des mécanismes de contrôle chez la souris normale. De plus, l étude comparée des souris NZB/W spontanées et traitées par IFN montre que les mécanismes de recrutement des cellules inflammatoires dans les reins sont différents entre les deux modèles. Ces données apportent des éléments nouveaux pour comprendre le rôle de l IFN dans le LES et développer de nouveaux traitements.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Etude de la présence et du rôle des lymphocytes Th17 dans le micro-environnement des lymphomes B murins

Le principal cancer hématologique est le lymphome B non-hodgkinien (LNH) dont la forme la plus courante est le lymphome B diffus à grande cellule (DLBCL). La présence d un infiltrat lymphocytaire T dans le micro-environnement d un LNH-B nodal a été clairement associée à un bon pronostic vital des patients. Le LNH-B peut se développer dans divers tissus dont certains organes immunologiquement privilégiés, comme les yeux et le cerveau, où les réponses immunitaires sont inhibées ou retardées. Mon projet de thèse a consisté à étudier les interactions tumeur-micro-environnement immunitaire dans des sites de privilège immunitaire. Nous avons comparé les infiltrats immunitaires de lymphomes B murins à grandes cellules intra-splénique, intra-cérébral et intra-oculaire par cytométrie en flux. Les lymphocytes T (LT), majoritairement CD4+, infiltrent les lymphomes B quelles que soient leurs localisations. Les Th17, une sous-population lymphocytaire CD4+ produisant de l IL-17, sont présents dans les 3 sites tumoraux et nous avons démontré leur rôle anti-tumoral dans le lymphome intra-oculaire.Cependant, nous avons mis en évidence l impact suppresseur des Treg sur les LT effecteurs dans les organes immunologiquement privilégiés uniquement, par stimulation ex vivo des LT et déplétion in vivo des Treg. Lorsque cette inhibition est levée, la progression tumorale est ralentie et d autres sous-populations T CD4+ sont favorisées en fonction de la localisation de la tumeur : les Th2 dans l œil et les Th17 dans le cerveau. L ensemble de ces données montre l importance des LT effecteurs dans le contrôle du développement du lymphome B à grandes cellules y compris dans les sites immunologiquement privilégiés. Une piste importante à explorer serait de stimuler les LT effecteurs en tenant compte de la localisation pour améliorer le traitement des DLBCLDiffuse large B cell lymphoma (DLBCL) is the main B cell non hodgkin lymphoma (NHL) sub-type which is the most common form of hematologic malignancy. A rich T-cell infiltrate in the B-NHL microenvironment is clearly associated with a good survival rate. B-NHL could take origin in different kind of tissues of which immune privileged sites as eyes and brain where immune reactions are inhibited or delayed. My PhD project was to study tumor-immune microenvironment interactions in immune privileged sites. We studied immune infiltrate in intrasplenic, intracerebral or intraocular large B-cell murine models with flow cytometry. T lymphocytes, mainly composed of CD4+ T cells, infiltrate B-cell lymphomas independently of the localization. Th17 cells, an IL-17-producing CD4+ T cell sub-population, are present in the micro-environment of the three tumor sites and we demonstrated their anti-tumor role in the intraocular lymphoma. Nevertheless, we highlighted the suppressor impact of Treg on effector T cells only in immune privileged sites, by ex vivo stimulation and in vivo Treg depletion. When the inhibition was unactivated, tumor growth slowed and other CD4+ T-cells sub-populations are favored : Th2 in eyes and Th17 in brain. Overall, these data showed the strong importance of effector T cells for the large B cell lymphoma growth control, including in immune privileged sites. Stimulating effector T cells, taking to account tumor localization, should be further investigated to enhance DLBCL treatmentPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

Cell-Mediated Effects Of Immunoglobulins/ Fridman

201 hal.; ill.; tab.; 25 cm

Cell-Mediated Effects Of Immunoglobulins/ Fridman

201 hal.; ill.; tab.; 25 cm

Cell-Mediated Effects Of Immunoglobulins/ Fridman

201 hal.; ill.; tab.; 25 cm

Rôle de TRAF4 dans le système immunitaire et rôle des récepteurs toll-like dans le développement tumoral pulmonaire

TRAF4 (TNF Receptor Associated Factor 4) appartient à la famille d adaptateurs moléculaires TRAF, impliquée dans de nombreuses fonctions du système immunitaire. Nous n avons pas observé de défaut dans le développement ou la fonction des cellules immunitaire mais nous avons observé une réduction de la migration des DC in vitro et in vivo. Ces résultats montrent que TRAF4 pourrait participer à la migration des cellules immunitaires. Le lien entre inflammation et cancer est de mieux en mieux caractérisé avec notamment un rôle central du facteur de transcription NF- B. Des données récentes impliquent les récepteurs Toll-Like (TLR) dans le développement tumoral. Nous avons montré que TLR 4, 7 et 8 sont exprimés par les tumeurs pulmonaires et que leur stimulation conduit à une activation atypique de NF- B, augmente la survie cellulaire et induit une chimiorésistance. Ces données montrent que la stimulation des TLR pourrait favoriser le développement tumoralPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Le système du complément

Le système du complément est un composant du système immunitaire inné qui joue un rôle clé dans l’élimination des pathogènes et dans l’homéostasie. Par ses propriétés, ce système a longtemps été considéré comme participant à la réponse anti-tumorale. Cependant, de récentes études ont permis de repositionner le complément en révélant ses effets pro-tumoraux, plus particulièrement des anaphylatoxines C3a et C5a, dans une grande variété de cancers. Ces protéines agissent en effet à différents niveaux de la progression tumorale, que ce soit au sein des cellules tumorales, sur l’angiogenèse ou sur le microenvironnement immunitaire