Long-term effect of pegylated liposomal doxorubicin in recurrent platinum-resistant ovarian cancer: а clinical case

Despite the high initial susceptibility of ovarian cancer (OC) to chemotherapy, the vast majority of patients with Stages III–IV of the disease have its recurrences. Chemotherapy is a main treatment for recurrent OC. In Russia, the rate of platinum-resistant recurrences after first-line chemotherapy is more than 50 %, which may be due to the high extent of a tumor process at the moment of diagnosis, to the low rate of optimal cytoreductive interventions, and to non-optimal treatment. Many oncologists refuse to treat patients with recurrent platinum-resistant OC since the existing Russian and foreign guidelines point to the low efficiency of current chemotherapy for this type of recurrences. At the same time, whether chemotherapy should be used to treat platinum-resistant recurrences must be decided by taking into account a set of clinical factors that along with the duration of a platinum-free interval are also predictors for the efficiency of chemotherapy. These predictors should include mainly the histological pattern of a tumor; an immediate response to previous lines of chemotherapy; the number of previously used anticancer drugs; a patient’s general condition; and her existing factors that can influence the tolerability of chemotherapy. This paper describes a clinical case of a long-term survival in an OC patient who has developed a platinum-resistant recurrence just after first-line chemotherapy. Incomplete cross-resistance of the tumor to other drugs when a platinum-resistance recurrence develops, as well as its high susceptibility to the re-use of platinum-resistant derivatives possibly due to the artificial increase of a platinum-free interval should be identified among the factors that have influenced the prediction of treatment in this patient

Olaparib maintenance therapy after frontline chemotherapy in patients with BRCA-mutated ovarian cancer: real-world results in expanded access program

Introduction. Olaparib is the only PARP inhibitor approved in Russia for the maintenance therapy for BRCA-positive ovarian cancer after frontline chemotherapy. We conducted a real-world analysis of olaparib efficacy and safety for this indication.Aim. To assess the efficacy of PARP inhibitors in real-world clinical practice.Materials and methods. Patients with stage III-IV BRCA-mutated ovarian cancer who received olaparib maintenance therapy in expanded access program in 03.2019-12.2020 timeframe. Briefly, key inclusion criteria were: serous or endometrioid highgrade ovarian cancer; pathogenic BRCA1/2 mutation; primary or interval debulking; complete or partial response to frontline platinum-based therapy. Olaparib was administered as tablets (300 mg BID) up to 2-years, disease progression or unacceptable toxicity, whichever occurred first. The primary endpoint of the study was progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and safety were key secondary endpoints. Statistical analysis was done with R and RStudio software.Results and discussion. 23 patients were enrolled. Median age was 49 years, all patients had high-grade serous adenocarcinoma histology. Complete debulking at primary or interval surgery was achieved in 30% of patients. With median follow-up time equal to 22 months, median PFS and OS were not reached. The 2-year PFS and OS were 65 and 84%, respectively. Grade 3-4 adverse events was detected in 7 (30.4%) patients.Conclusion. Our results supports high efficacy of olaparib in real clinical practice setting reported in the SOLO1 trial

Лечение ранних (I, IIA/B) стадий герминогенных опухолей яичка

Germinomas of the testis are most commonly presented in early (I-II) stages. In Stage T, choice of adjuvant therapy is based on the type of a tumor, the presence of risk factors, and a patient’s wishes. Seminoma requires monitoring, radiotherapy (20 Gy paraaortically) or chemotherapy (a course pf carboplatin therapy), non-seminomic testicular tumors call for monitoring, nerve-preserving retroperitoneal lymphadenectomy (NPRLAE) or chemotherapy (2 courses of ВЕР). All treatment modalities ensure recovery in above 95% of patients. In Stage II, the similar results can be achieved by radiotherapy or chemotherapy (3 courses of ВЕР) in patients with seminoma, by NPRLAE or chemotherapy (3 courses of ВЕР) in patients with non-seminomic tumors of the testis. The equal efficiency of all approaches generates a need for discussing all possible treatment modalities with the patient, by taking into account toxicity and convenience.

Метрономные режимы химиотерапии в онкологии

Metronomic chemotherapy implies the regular use of cytotoxic agents in doses much smaller than the maximum tolerable doses for a long time. Preclinical experiments show that this treatment option has a many-sided (antiangiogenic, immunostimulating, and direct cytotoxic) effect on tumor. Moreover, this approach has gained the widest acceptance in treating patients with metastatic breast cancer in clinical practice. By taking into account the high activity of angiogenesis in colon cancer progression, it is interesting to study the impact of metronomic chemotherapy regimens for this nosological entity as well. This literature review considers not only the history of metronomic chemotherapy, the mechanisms of action, and a range of drugs having an antitumor effect in the metronomic regimens, but also analyzes clinical trials of metronomic chemotherapy regimens in patients with metastatic colon cancer.Метрономная химиотерапия представляет собой регулярное на протяжении длительного периода времени назначение цитотоксических препаратов в дозах, значительно меньших максимально переносимых. В предклинических экспериментах данный метод лечения показывает многогранное действие на опухоль – антиангиогенное, иммуностимулирующее и прямое цитотоксическое. При этом наибольшее распространение в клинической практике этот подход получил при лечении больных метастатическим раком молочной железы. Учитывая высокую активность ангиогенеза в процессах прогрессирования рака толстой кишки, интересно изучить влияние метрономных режимов химиотерапии и при данной нозологии. В настоящем обзоре литературы не только рассматривается история развития метрономной химиотерапии, механизмы действия и спектр препаратов, обладающих противоопухолевым эффектом в метрономных режимах, но и проведен прицельный анализ клинических работ по применению метрономных схем химиотерапии у больных метастатическим раком толстой кишки

РОЛЬ МИКРО-РНК ПРИ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЯХ

Large number of studies on the role of small, non-coding the protein, RNA molecules (microRNAs) in carcinogenesis and the development of resistance to anticancer therapy published in last decade. The family of micro-RNA genes constitutes a little over 1% of the human genome, but regulates the expression of almost a third of all genes in the post-transcriptional level. With the rising attention of specialists to the personalized approach in the treatment of cancer patients, the introduction of knowledge on the role of miRNAs in the clinic in the future will allow to individualize the approach to the treatment of this complex patient population. This review provides information on the range and mechanisms of formation of micro-RNAs, analyzes the relationship between the expression profile of miRNAs and the phenotype of the tumor, as well as discusses the possible using of micro-RNAs in clinical practice.Последнее десятилетие сопровождается появлением большого количества исследований, посвященных роли малых, не кодирующих белок, молекул РНК (микро-РНК) в канцерогенезе и развитии резистентности к проводимой противоопухолевой терапии. Семейство генов микро-РНК составляет немногим более 1% от всего генома человека, но регулирует экспрессию почти трети всех генов на посттранскрипционном уровне. При нарастающем внимании специалистов к персонализированному подходу в лечении онкологических больных, внедрение знаний по роли микро-РНК в клинику позволит в будущем индивидуализировать подход в лечении этого сложного контингента пациентов. В этом обзоре приводится информация о номенклатуре и механизмах образования микро-РНК, анализируется взаимосвязь между профилем экспрессии микро-РНК и фенотипом опухоли, а также обсуждается возможное применение микро-РНК в клинической практике

Метаанализ исследований, посвященных изучению конкордантности мутационного статуса генов между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки

Background. During the last years several trials emerged demonstrating high tumour heterogeneity, including those on colorectal cancer.Objective. These findings made us initiate a meta-analysis of trials dedicated to this question.Materials and methods. We searched PubMed database, ASCO and ESMO abstracts for publications presented until August 2016. Studies which compared concordance of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations between primary tumour and metastases of colorectal cancer and which included more than 10 patients were included in meta-analysis. Meta-analysis was performed using Review Manager (RevMan), version 5.3.Results. Statistically significant differences were observed in KRAS (5 %; RR 0.95; 95 % CI 0.92–0.98; р = 0.003), PIK3CA (7 %; RR 0.93; 95 % CI 0.86–0.99; р = 0.04) mutational status, but not BRAF and NRAS. We observed no significant publication-associated systematic errors. KRAS discordance was significantly higher between primary tumour and lymph node metastases – 13.2 % (р = 0.036).Conclusions. A possibility of KRAS discordance between primary tumour and colorectal cancer metastases was demonstrated. Considering a small number of patients with discordance it is necessary to distinguish a high-risk discordance group, which will require an additional mutational analysis of metastatic nodes tissue.Введение. В последние годы появился ряд исследований, демонстрирующих высокую гетерогенность опухолей, в том числе и рака толстой кишки.Цель исследования – проведение метаанализа работ, посвященных изучению данного вопроса при раке толстой кишки.Материалы и методы. Выполнен поиск статей в базе данных PubMed, а также тезисов, представленных на конференциях ASCO и ESMO, опубликованных до августа 2016 г. Основными критериями включения результатов исследования стали: сравнение мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA в первичной опухоли и метастазах с числом больных, доступных для анализа, 10 и более. Метаанализ проводился с использованием программы Review Manager (RevMan), version 5.3.Результаты. Статистически значимо выявляются случаи расхождения мутационного статуса генов KRAS (5 %; отношение рисков 0,95; 95 % доверительный интервал 0,92–0,98; р = 0,003), PIK3CA (7 %; отношение рисков 0,93; 95 % доверительный интервал 0,86–0,99; р = 0,04), но не BRAF и NRAS, между первичной опухолью и метастазами. Не отмечено существенных систематических ошибок, связанных с публикациями. Дискордантность по мутации в гене KRAS была значимо выше при сравнении первичной опухоли и метастазов в лимфатические узлы и составила 13,2 % (р = 0,036).Выводы. Доказана возможность дискордантности мутационного статуса гена KRAS между первичной опухолью и метастазами. Учитывая небольшой процент случаев расхождения, необходимо выделить группу пациентов с высоким риском дискордантности, которым необходимо повторно определять мутационный статус генов в метастазах

Некоторые аспекты иммунотерапии при раке толстой кишки

Colon cancer is known to be resistant to immunotherapy; however, during the last few years, researchers managed to identify a subgroup of patients that response to anti-PD-1 therapy. This encouraged molecular biologists, immunologists, and clinical oncologists to reconsider the role of immunotherapy for colon cancer. A substantial number of studies devoted to this problem have been published so far, which allowed us to prepare a literature review. This review covers the main trends in immunotherapy of colon cancer, including prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes, efficacy of immune checkpoint inhibitors, bispecific monoclonal antibodies, and antitumor vaccines, as well as transformation of non-inflammatory cancer phenotype into the inflammatory one.Рак толстой кишки является примером опухоли, резистентной к иммунотерапевтическим подходам, тем не менее за последние несколько лет удалось выделить подгруппу пациентов, отвечающих на применение анти-PD-1-моноклональных антител. Это побудило молекулярных биологов, иммунологов и клинических онкологов вновь вернуться к теме иммунотерапии при данной патологии. К настоящему времени накопилось достаточное число работ, посвященных этой теме, что позволило нам подготовить обзор литературы, целью которого явилось обозначить основные направления иммунологии при раке толстой кишки: оценку прогностической значимости опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, эффективность применения ингибиторов иммунных чек-поинтов, биспецифических моноклональных антител и противоопухолевых вакцин, пути перевода невоспалительного фенотипа опухоли в воспалительный.

РЕЦЕПТОРЫ ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ

One of the most currently studied markers in oncology are receptors for fibroblast growth factor and their ligands. In this review we focus on the molecular processes that occur during the activation of receptors for fibroblast growth factor. And also consider the frequency of disorders of the expression of components of the signaling pathway of this receptor in various types of malignant diseases.Одними из наиболее исследуемых в настоящее время в онкологии маркеров являются рецепторы к фактору роста фибробластов, а также лиганды к нему. В данном обзоре мы сконцентрируемся на молекулярных процессах, возникающих при активации рецепторов к фактору роста фибробластов. А также рассмотрим, с какой частотой встречаются нарушения экспрессии компонентов сигнального пути данного рецептора при различных онкологических заболеваниях

Перспективы терапевтического воздействия на сигнальный путь FGFR

Fibroblast growth factors (FGFs) and their receptors (FGFRs) are involved in key cellular functions and cancerogenesis. Nowadays FGFR and their ligands are one of the most investigated markers in oncology and targets for specific therapy. There are a lot of clinical trials in on- cology include drugs with anti-FGFR activities. The most of these drugs are tyrosine kinase inhibitors and monoclonal antibodies. When we say about therapeutic effects on the FGFR signaling pathway, we say about opportunity not only block the ligands and FGFRs, but the under- lying molecular and signaling pathways activated by FGFRs. Nowadays the number of tyrosine kinase inhibitors selectively blocking FGFRs is extremely small. Typically, tyrosine kinase inhibitors can block a wide range of targets. Some of these inhibitors have entered in clinical practice in the treatment of metastatic tumors of different localizations, others are in clinical trials. On August 2014, 74 studies investigating inhibitors of FGFRs are registered on clinicaltrials.gov. A number of marketed drugs at high concentrations also has the ability to inhibit FGFR – sorafenib, vandetanib, motesanib, however, increasing the concentration of these drugs is associated with severe toxicity of treat- ment. In the recommended therapeutic concentrations, adequate blocking FGFR tyrosine kinase domain is doubtful. The review paid atten- tion to such drugs as pazopanib, nintedanib, cediranib, brivanib, dovitinib, ponatinib. We showed the results of treatment with inhibitors of FGFR in different cancers such as breast cancer, colon cancer, endometrial cancer, gastric cancer, thyroid cancer, lung cancer, ovarian cancer. Despite the fact that anti-FGFR therapy are at an early stage of clinical investigation, some difficulties in implementing this thera- peutic approach have been seen, such as high toxicity, not validated targets, the need for patient selection, depending on the activity of FGF– FGFR pathway, as well as mutations in genes of downstream molecular signaling pathways. In summary in the article we reviewed relevant literature to identify current status, difficulties and future perspectives in development of anti- FGFR drugs. In this article, we review FGFR signaling and describe the therapeutic intervention in patients with solid tumors. Одними из наиболее исследуемых в онкологии биомаркеров являются рецепторы к фактору роста фибробластов (FGFR), а также лиганды к фактору роста фибробластов (FGF). Молекулярные изменения в генах различных представителей семейства FGF или FGFR – довольно частое событие при злокачественных новообразованиях. Определение значимости комплекса FGF–FGFR в процессах канцерогенеза и в прогрессировании опухолей различной нозологии послужило толчком к появлению работ, посвященных поиску возможностей лекарственного воздействия на данный сигнальный путь. С точки зрения терапевтического воздействия на сигнальный путь FGFR возможно блокировать не только лиганды FGF и FGFR, но и нижележащие молекулы сигнальных путей, активирующихся под действием FGFR. Число ингибиторов тирозинкиназ, селективно блокирующих FGFR, на данный момент крайне невелико. Как правило, тирозинкиназные ингибиторы обладают широким спектром мишеней. Некоторые из таких ингибиторов уже вошли в клиническую практику лечения диссеминированных опухолей различной локализации, другие еще находятся на стадии клинических испытаний. Всего на сайте клинических испытаний clinicaltrials.gov на август 2014 г. зарегистрировано 74 исследования, посвященных изучению ингибиторов FGFR. Способностью ингибировать FGFR обладает также ряд существующих препаратов в высоких концентрациях – сорафениб, вандетаниб, мотесаниб, однако повышение концентрации этих препаратов ассоциировано с выраженной токсичностью лечения. В рекомендованных же терапевтических концентрациях адекватное блокирование тирозин-киназного домена FGFR сомнительно. В статье уделено внимание таким препаратам, как пазопаниб, нинтеданиб, цедираниб, бриваниб, довитиниб, понатиниб. Рассмотрены результаты терапии ингибиторами FGFR при различных нозологиях: рак молочной железы, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак желудка, рак щитовидной железы, рак легкого, рак яичников.Несмотря на то, что анти-FGFR-терапия находится на раннем этапе клинического изучения в онкологии, уже сейчас видны определенные трудности в реализации данного лечебного подхода, такие как высокая токсичность, не всегда валидированная мишень воздействия, необходимость отбора пациентов в зависимости от активности FGF–FGFR-пути, а также наличия мутаций в генах молекул нижележащих сигнальных путей. В обзоре рассмотрены молекулярные процессы, возникающие при активации комплекса FGF–FGFR, а также пути терапевтического воздействия на данный комплекс, результаты исследований и перспективы применения ингибиторов сигнального пути FGFR