Efeito inibitório em metaloproteinase de matriz

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas MonizAs metaloproteinases de matriz (MMPs) são um grupo de endopeptidases que contêm um ião de Zinco (Zn2+) no seu centro activo. Estas enzimas estão envolvidas em vários processos biológicos do organismo humano como por exemplo na embriogénese, na remodelação dos tecidos, na cicatrização e na angiogénese. A sua principal função é a degradação de proteínas da matriz extracelular controlando desta forma a extensão da remodelação da mesma. A actividade das MMPs é controlada por inibidores endógenos como a α2-macroglobulina e os inibidores tecidulares das metaloproteinases de matriz (TIMPs). Em condições normais existe um equilíbrio entre a actividade das MMPs e a actividade dos seus inibidores endógenos, no entanto, quando existe um desequilíbrio, o organismo deixa de ter a capacidade regular as MMPs e estas expressam em excesso a sua actividade o que pode provocar alguns processos patológicos, sendo os mais graves o cancro, a artrite e as doenças vasculares. O envolvimento destas enzimas nas referidas doenças serviu de impulsionador para despertar o interesse da comunidade científica, que nas últimas décadas tem tentado incessantemente desenvolver inibidores para poder controlar a actividade das MMPs e assim encontrar uma terapêutica para estas patologias. Apesar de terem sido desenvolvidos inibidores que comprovaram a efectividade da sua acção, estes acarretavam uma grande toxicidade que se traduzia numa serie de reacções adversas derivadas da sua instabilidade e falta de selectividade. Devido a tudo isto, nos últimos anos, aprofundou-se o estudo da estrutura química das MMPs e surgiu uma revolução no design de novos inibidores das metaloproteinases de matriz (MMPi) com o objectivo de sintetizar compostos que apresentem uma inibição mais potente aliada a especificidade necessária para que estes possam ser utilizados como terapêutica para algumas das mais graves doenças dos dias de hoje

No mutation in genes of the WNT signaling pathway in patients with Zimmermann-Laband syndrome

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Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome

AbstractAndersen's syndrome is characterized by periodic paralysis, cardiac arrhythmias, and dysmorphic features. We have mapped an Andersen's locus to chromosome 17q23 maximum LOD = 3.23 at θ = 0 near the inward rectifying potassium channel gene KCNJ2. A missense mutation in KCNJ2 (encoding D71V) was identified in the linked family. Eight additional mutations were identified in unrelated patients. Expression of two of these mutations in Xenopus oocytes revealed loss of function and a dominant negative effect in Kir2.1 current as assayed by voltage-clamp. We conclude that mutations in Kir2.1 cause Andersen's syndrome. These findings suggest that Kir2.1 plays an important role in developmental signaling in addition to its previously recognized function in controlling cell excitability in skeletal muscle and heart