Az elhízás és cukorbetegség kezelésére alkalmas új molekuláris targetek meghatározása és validálása = Identification and validation of novel molecular target for obesity and type 2 diabetes

A kutatási tervben megfogalmazott programunk elsődleges célja az volt, hogy korunk népbetegségének számító elhízás, metabolikus szindróma és 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában szerepet játszó élettani és kórélettani mechanizmusokat feltárjuk, továbbá gyógyszerfejlesztési célpontokat azonosítsunk ezen betegségek megelőzésére és kezelésére. A program másodlagos célja, a cukorbetegek körében nagyon gyakori halálok, a szív és érrendszeri betegségek, elsősorban a szívritmuszavarok kialakulásának hátterében álló mechanizmusok tisztázása volt. Munkánk során különböző állatkísérletes modellekben, patkányokon és nyulakon vizsgáltuk: a CCK szerepét az atípusos antipsychoticumok szedése okozta súlygyarapodásra; a hyperinsulinaemia hatását a cardialis elektrofiziológiai paraméterekre. Új DPP-IV gátló vegyületeket terveztünk és szintetizáltunk, majd meghatároztuk hatásosságuk mértékét. Egy klinikai tanulmányban egészséges önkénteseken vizsgáltuk az egyszeri dózisban adott olanzapinnak (atípusos antipsychoticum), az étkezés kiváltotta CCK felszabadulásra gyakorolt hatását. Intézetünk izotóp laboratóriumában új radioimmunoassay (RIA) eljárásokat fejlesztettünk ki az OTKA támogatás segítségével a GLP-1, GIP, oxyntomodulin, thrittene és a corticosterone mérésére. | The primary objective of our proposed project was to explore the physiological and pharmacological basis of the development of obesity, insulin resistance and type-2 diabetes. The secondary objective of our research program was the investigation of the pathophysiological basis of the cardiac complication of the insulin resistance and diabetes. In this program: the role of CCK in the atypical antipsychotic-induced weight gain; the effect of hyperinsulinaemia on the cardiac electrophysiological parameters were investigated in different animal models using rats and rabbits. New chemical entities having DPP-IV blocking activity were designed and synthetized and their potencies were determined. In a clinical trial we investigated the possible role of a single dose of olanzapine, an atypical antipsychotic, on the meal-induced CCK release in healthy volunteers. Furthermore, new radioimmunoassay (RIA) methods were developed in our institute for the measurement of GLP-1, GIP, oxyntomodulin, thrittene and corticosterone with the support of OTKA

Effect of melatonin on the severity of l-arginine-induced experimental acute pancreatitis in rats

AIM: To determine the effect of melatonin pre- and post-treatment on the severity of L-arginine (L-Arg) -induced experimental pancreatitis in rats. METHODS: Male Wistar rats (25) were divided into five groups. Those in group A received two injections of 3.2g/kg body weight L-Arg i.p. at an interval of 1h. In group MA, the rats were treated with 50 mg/kg body weight melatonin i.p. 30 min prior to L-Arg administration. In group AM, the rats received the same dose of melatonin 1h after L-Arg was given. In group M, a single dose of melatonin was administered as described previously. In group C the control animals received physiological saline injections i.p. All rats were exsanguinated 24 h after the second L-Arg injection. RESULTS: L-Arg administration caused severe necrotizing pancreatitis confirmed by the significant elevations in the serum amylase level, the pancreatic weight/body weight ratio (pw/bw), the pancreatic IL-6 content and the myeloperoxidase activity, relative to the control values. Elevation of the serum amylase level was significantly reduced in rats given melatonin following L-Arg compared to rats injected with L-Arg only. The activities of the pancreatic antioxidant enzymes (Cu/Zn-superoxide dismutase (Cu/Zn-SOD) and catalase (CAT)) were significantly increased 24 h after pancreatitis induction. Melatonin given in advance of L-Arg significantly reduced the pancreatic CAT activity relative to that in the rats treated with L-Arg alone. In the liver, L-Arg significantly increased the lipid peroxidation level, and the glutathione peroxidase and Cu/Zn-SOD activities, whereas the Mn-SOD activity was reduced as compared to the control rats. Melatonin pre-treatment prevented these changes. CONCLUSION: Melatonin is an antioxidant that is able to counteract some of the L-Arg-induced changes during acute pancreatitis, and may therefore be helpful in the supportive therapy of patients with acute necrotizing pancreatitis

A hiperkoleszterinemiához és az inzulin rezisztenciához társult iszkémiás szívbetegség kezelésének új farmakoterápiás stratégiái. Endogén kardioprotektív mechanizmusok farmakológiai kihasználása = Novel pharmacotherapeutic strategies of ishaemic heart disease associated with hypercholesterolaemia and insulin resistance. Pharmacological exploitation of endogenous cardioproctective mechanisms

A kutatás során fény derült arra, hogy az insulin rezisztenciához társult iszkémiás szívbetegség farmakoterápiája során egy újonnan felismert endogén insulin érzékenyítő mechanizmus, a HISS (hepatic insulin sensitizing substance) mechanizmus igen fontos lehet. Felderítettük, hogy ez a mechanizmus NO donorokkal és ciklikus GMP foszfodiészteráz gátlókkal a terápia számára kiaknázható. Bizonyítottuk azt is, hogy az említett gyógyszercsoportok különböző tagjai alacsonyabb dózisban képesek insulin érzékenyítő hatást elérni, mint ''klasszikus'' indikációikban (hypertonia, congestív szívelégtelenség, iszkémiás szívbetegség. Az eredmények alapján gyógyszerfejlesztési folyamatok indultak meg. | The resuts achieved revealed the potential of a novel endogenous insulin sensitizing mechanism, the HISS process: hepatic insulin sensitizing substance mechanism) in treatment and prevention of cardiovascular disease underpinned by the insulin resistance syndrome. Our findings provided evidence for the use of cyclic GMP phosphodiesterase inhibitors and nitric oxide donors as tools for pharmacological exploitation of this mechanism. Moreover, it has also benn shown that drugs in these groups acieve insulin sensitization at doses much lower than those necessary to produce effects in theis ''classical'' indications such as sustained arterial hypertension, congestive heart failure and ischaemic heart disease. The resulds obtained promoted two drug development pharmaceutical projects