Heregulin Co-opts PR transcriptional action via Stat3 role as a coregulator to drive cancer growth

Accumulated findings have demonstrated the presence of bidirectional interactions betweenprogesterone receptor (PR) and the ErbB family of receptor tyrosine kinases signaling pathways inbreast cancer. We previously revealed signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) asa nodal convergence point between said signaling pathways proving that Stat3 is activated by oneof the ErbBs? ligands, heregulin (HRG)1 via ErbB2 and through the co-option of PR as a signalingmolecule. Here, we found that HRG1 induced Stat3 recruitment to the promoters of the progestin-regulatedcell cycle modulators Bcl-XL and p21CIP1 and also stimulated Stat3 binding to themouse mammary tumor virus promoter, which carries consensus progesterone response elements.Interestingly, HRG1-activated Stat3 displayed differential functions on PR activity depending onthe promoter bound. Indeed, Stat3 was required for PR binding in bcl-X, p21CIP1, and c-mycpromoters while exerting a PR coactivator function on the mouse mammary tumor virus promoter.Stat3 also proved to be necessary for HRG1-induced in vivo tumor growth. Our resultsendow Stat3 a novel function as a coregulator of HRG1-activated PR to promote breast cancergrowth. These findings underscore the importance of understanding the complex interactionsbetween PR and other regulatory factors, such as Stat3, that contribute to determine the contextdependenttranscriptional actions of PR. (MoFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Izzo, Franco. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Venturutti, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: de Martino, Mara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Pineda, Viviana. Universidad de la Frontera. Departamento de Anatomía Patológica; ChileFil: Muñoz, Sergio. Universidad de la Frontera. Departamento de Anatomía Patológica; ChileFil: Guzman, Pablo. Universidad de la Frontera. Departamento de Anatomía Patológica; ChileFil: Roa, Juan C.. Universidad de la Frontera. Departamento de Anatomía Patológica; Chile. Pontificia Universidad Católica de Chile. Departamento de Anatomía Patológica; Chile. Pontificia Universidad Católica de Chile. Advanced Center for Chronic Diseases; ChileFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Nuclear PDCD4 expression defines a subset of luminal B-like breast cancers with good prognosis

The hormone receptor-positive (estrogen and/or progesterone receptor (PR)-positive) and HER2-negative breast cancer (BC) subtype is a biologically heterogeneous entity that includes luminal A-like (LumA-like) and luminal B-like (LumB-like) subtypes. Decreased PR levels is a distinctive biological feature of LumB-like tumors. These tumors also show reduced sensitivity to endocrine therapies and poorer prognosis than LumA-like tumors. Identification of biomarkers to accurately predict disease relapse in these subtypes is crucial in order to select effective therapies. We identified the tumor suppressor PDCD4 (programmed cell death 4), located in the nucleus (NPDCD4), as an independent prognostic factor of good clinical outcome in LumA-like and LumB-like subtypes. NPDCD4-positive LumB-like tumors presented overall and disease-free survival rates comparable to those of NPDCD4-positive LumA-like tumors, indicating that NPDCD4 improves the outcome of LumB-like patients. In contrast, NPDCD4 loss increased the risk of disease recurrence and death in LumB-like compared with LumA-like tumors. This, along with our results showing that LumB-like tumors present lower NPDCD4 positivity than LumA-like tumors, suggests that NPDCD4 loss contributes to endocrine therapy resistance in LumB-like BCs. We also revealed that PR induces PDCD4 transcription in LumB-like BC, providing a mechanistic explanation to the low PDCD4 levels in LumB-like BCs lacking PR. Finally, PDCD4 silencing enhanced BC cell survival in a patient-derived explant model of LumB-like disease. Our discoveries highlight NPDCD4 as a novel biomarker in LumA- and LumB-like subtypes, which could be included in the panel of immunohistochemical markers used in the clinic to accurately predict the prognosis of LumB-like tumors.Fil: Madera, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chervo, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiauzzi, Violeta Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pereyra Matías G.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Venturutti, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Izzo, Franco. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Roldán Deamicis, Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Guzmán, Pablo. Universidad de La Frontera. Núcleo Científico y Tecnológico en Recursos Naturales; ChileFil: Dupont, Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Roa, Juan Carlos. Universidad de La Frontera. Núcleo Científico y Tecnológico en Recursos Naturales; Chile. Universidad Católica de Chile; ChileFil: Cenciarini, Mauro Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Barchuk, Sabrina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Figurelli, Silvina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Lopez Della Vecchia, Daniel Edgardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Levit, Claudio. Sanatorio Sagrado Corazón. Servicio de Ginecología; ArgentinaFil: Lebersztein, Gabriel. Sanatorio Sagrado Corazón. Servicio de Ginecología; ArgentinaFil: Anfuso, Fabiana. Sanatorio Sagrado Corazón. Servicio de Ginecología; ArgentinaFil: Castiglioni, Teresa. Centro de Patología Dr. Elsner; ArgentinaFil: Cortese, Eduardo Mateo. Hospital Aeronáutico Central. Servicio de Ginecología; ArgentinaFil: Ares, Sandra. Instituto Oncológico Henry Moore; ArgentinaFil: Gil Deza, Ernesto. Instituto Oncológico Henry Moore; ArgentinaFil: Gercovich, Felipe G.. Instituto Oncológico Henry Moore; ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalía I.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin