Rolle des IL-22-Rezeptors 1 in der Pathogenese der Psoriasis vulgaris

Psoriasis vulgaris ist eine chronische Erkrankung mit charakteristischen Hautveränderungen, unter welcher in Deutschland ca. 3 % der Bevölkerung leidet. Die typischen psoriatischen Hautveränderungen präsentieren sich als scharf begrenzte, leicht erhabene, rötliche Läsionen, die mit silbrig glänzenden Schuppen bedeckt sind. Diese schmerzhaften und juckenden Läsionen erschrecken oft Uneingeweihte und führen zur Stigmatisierung der Patienten. Dieses ist häufig mit Arbeitsplatzverlust, depressiver Verstimmung, Rückzug aus dem aktiven Leben, sozialem Abstieg, Alkoholmissbrauch und Suizidgedanken verbunden. Als Konsequenz hat Psoriasis vulgaris einen enormen negativen Einfluss auf die Lebensqualität der Betroffenen und - angesichts der verursachten direkten und indirekten Kosten - eine enorme gesellschaftspolitische Bedeutung. Mikroskopisch unterscheiden sich die psoriatischen Läsionen wesentlich von der gesunden Haut, insbesondere im Bereich der Epidermis. So ist das Stratum spinosum der psoriatischen Läsionen deutlich verdickt (Akanthose) und die Reteleisten sind beträchtlich verlängert. Im Weiteren fehlt das Stratum granulosum und das Stratum corneum besteht nicht - wie in der gesunderen Haut - aus kernlosen, kompakten, hexagonalen Korneozyten, sondern aus Strukturen mit Zellkernresten (Parakeratose) und ist ebenfalls verdickt (Hyperkeratose). Sowohl in der Epidermis als auch Dermis der psoriatischen Läsionen ist eine ausgeprägte Infiltration mit Immunzellen vorzufinden. Die oben beschriebenen epidermalen Veränderungen werden unmittelbar durch zwei Prozesse hervorgerufen: eine deutlich gesteigerte Proliferation der basalen Keratinozyten und eine gehemmte und gestörte terminale Differenzierung der Keratinozyten. Die terminale Differenzierung ist ein Prozess, der zur Entstehung von Korneozyten aus den lebenden, sich ursprünglich teilenden Keratinozyten führt. Er beinhaltet unter anderem: a) die Synthese von spezifischen Proteinen wie Keratin (K)1, K10, Profilaggrin und late cornified envelope protein (LCEs), die anschließend zu einem unlöslichen Konstrukt bestehend aus den K1/K10-Filaggrin-Filamenten und dem cornified envelope durch Transglutaminasen vernetzt werden, b) die Auflösung des Zellkerns und c) die Ausbildung von inter-korneozytären Verbindungen, sog. Korneodesmosomen. Als wir unsere Arbeiten begannen, wurde vermutet, dass sowohl die Steigerung der Proliferation als auch die Hemmung/Störung der terminalen Differenzierung der Keratinozyten durch Zytokine verursacht wird, die durch die in psoriatische Haut eingewanderten Immunzellen sezerniert werden. Die dafür konkret verantwortlichen Mediatoren waren jedoch nicht bekannt. Unsere translationalen Arbeiten, die Grundlage meiner Habilitationsschrift darstellen, legen nah, dass die Hemmung/Störung der terminalen Differenzierung der psoriatischen Keratinozyten das Resultat der Aktivierung des IL-22R1 ist. IL-22R1 ist eine transmembranäre Rezeptorkette. Im Komplex mit IL-10R2 oder mit IL-20R2 interagiert sie mit den Zytokinen IL-22 bzw. IL-20/IL-24 und wird aktiviert. Im Detail zeigen unsere Arbeiten, dass die IL-22R1-Aktivierung zur Reduktion der Expression von K1, K10, Profilaggrin und LCE1B in primären humanen Keratinozyten führt. Die Reduktion der Profilaggrin-Expression bewirkt sehr wahrscheinlich auch die Abnahme des aus Profilaggrin stammendem N-terminalen Peptides, das bei der Auflösung des Zellkerns eine entscheidende Rolle spielt. Im Weiteren beobachteten wir eine Minimierung der Expression von calmodulin like 5 (ein Ca-abhängiger Ko-Faktor der Transglutaminasen) und desmocollin-1 (ein Bestandteil der Korneodesmosomen). Interessanterweise erhöht die IL-22R1-Aktivierung gleichzeitig die Expression von K16, einem Keratin, das den regenerativen Status der Zellen anzeigt. Die Hemmung der terminalen Differenzierung infolge der IL-22R1-Aktivierung auf molekularer Ebene ist von einer deutlichen morphologischen Veränderung der mit den entsprechenden Zytokinen behandelten rekonstruierten dreidimensionalen humanen Epidermis (RHE) begleitet. So zeigen sowohl IL-22- als auch IL-20- und IL-24-behandelte RHE z. B. eine Verdickung der lebenden Keratinozytenschicht. Dagegen beeinflussen IL-17A und IFN-g weder die terminale Differenzierung der Keratinozyten auf molekularer Ebene, noch induzieren sie entsprechende morphologische Veränderungen der RHE. Im Weiteren fanden wir bei transgenen, IL-22-überexprimierenden Mäusen und andere Gruppen bei IL-20- und IL-24-überexprimierenden Tieren Psoriasis-ähnliche Hautveränderungen. Diese umfassen epidermale Akanthose, eine Abnahme der Zahl der Keratohyalin-Granula und Parakeratose. Darüber hinaus führt das Fehlen bzw. die Minimierung der IL-22R1-Aktivierung in experimentellen Hautentzündungsmodellen zur Reduktion der Psoriasis-ähnlichen Hautveränderungen, wie wir mit Kooperationspartnern mittels IKK2-defizienten Mäusen demonstrierten. Im Kontext der Psoriasispathogenese verdienen mindestens zwei weitere Effekte von IL-22R1-Liganden Aufmerksamkeit. Zum einen führt die IL-22R1-Aktivierung zur Steigerung der STAT3-Expression in Keratinozyten. Wiederum beobachteten wir, dass weder IL-17A noch IFN-g in der Lage ist, die keratinozytäre STAT3-Expression zu beeinflussen. Im Weiteren stellten wir fest, dass die STAT3-Level in den psoriatischen Läsionen höher als in der nicht betroffenen Haut sind und STAT3 für die IL-22-induzierte Beeinflussung der Moleküle der terminalen Differenzierung essentiell ist. Diese Daten deuten darauf hin, dass es sich bei der durch IL-22R1-Liganden herbeigeführten STAT3-Induktion um einen Verstärkungsmechanismus handelt. Eine ähnliche biologische Bedeutung dürfte ein weiterer IL-22-Effekt haben, nämlich die Induktion von IL-20 in Keratinozyten. In diesem Kontext fanden wir, dass der IL-22-Einfluss auf die Moleküle der terminalen Differenzierung bei späteren Stimulationszeitpunkten teilweise durch IL-20-neutralisierende Antikörper präventierbar ist. Damit haben wir erstmalig einen neuen Typ immunologischer Kaskaden beschrieben: ein Zytokin, das nur durch wenige Zellen produziert wird, induziert in zahlenmäßig dominanten Gewebszellen einen sekundären Mediator, der seine Wirkung verstärkt und verlängert. Eine solche Kaskade kann zur Chronifizierung immunologischer Reaktionen führen. Es sei weiterhin zu erwähnen, dass die IL-22R1-Liganden potente Induktoren von anti-bakteriellen Proteinen (ABP) sind. De facto wurden die ersten Ergebnisse weltweit, die eine Verbindung zwischen IL-22 und Psoriasis herstellten, bereits im Jahr 2004 durch unsere Gruppe veröffentlicht und zeigten eine deutliche Expression von IL-22 in Läsionen der Patienten und die Fähigkeit von IL-22 zur ABP-Induktion in Keratinozyten. ABP gewährleisten, dass trotz stark geschädigter Barriere die psoriatischen Läsionen so gut wie nie bakteriell infiziert werden. Interessanterweise agieren bei der ABP-Induktion - im Gegensatz zur terminalen Differenzierung - das IL-17 und die IL-22R1-Liganden stark synergistisch. IL-22R1 wird wahrscheinlich bei Psoriasis durch seine drei Liganden zeitabhängig aktiviert. IL-24 dürfte bei der Entstehung der Läsionen die Rolle des IL-22R1-Aktivators zuerst übernehmen, wie unsere Daten aus dem IKK2-Modell andeuten. Zu einem späteren Zeitpunkt dominiert wahrscheinlich IL-22. Interessanterweise weist die nicht betroffene Haut der Psoriasispatienten ein Defizit an IL-22BP auf, dem natürlichen und u. a. durch uns endeckten Inhibitor von IL-22, was deutliche Effekte von sogar kleinen Mengen an IL-22 nahelegt. Anschließend scheint sich die IL-22-Wirkung durch die oben beschriebene Induktion von STAT3 und IL-20 in Gewebszellen zu chronifizieren. Für die oben skizzierte Bedeutung der IL-22R1-Liganden für die Entstehung und Persistenz der epidermalen Veränderungen der psoriatischen Läsionen sprechen nicht nur die durch diese Mediatoren induzierten molekularen und mikroskopischen Veränderungen in Keratinozyten, RHE und Versuchstieren. Es korrelieren auch die Level der Zytokine bzw. die Höhe der IL-22/IL-22BP-Ratio mit den Leveln deren Zielmolekülen in den Läsionen der Patienten. Im Weiteren fanden wir eine positive Korrelation zwischen den Blutspiegeln dieser Zytokine und der Erkrankungsschwere. Bei der Beleuchtung der Rolle von IL-22R1 in der Psoriasispathogenese sind wir zu einigen grundlegenden Erkenntnissen über die Biologie des IL-22R1-Liganden-Systems gelangt, insbesondere hinsichtlich der zellulären Produzenten der Liganden und ihrer Zielzellen. So entdeckten wir, dass IL-22 durch einzelne T-Zell- und ILC-Subpopulationen, nicht jedoch durch zahlreiche andere Immunzelltypen oder Gewebszellen produziert wird. Die höchste IL-22-Expression fanden wir in den Gedächtnis-Th-Zellen. Das durch uns aufgezeichnete Bild wurde in den nachfolgenden Jahren vertieft, hat jedoch bis heute nichts an seiner generellen Gültigkeit verloren. So wurden weitere T-Zell- und ILC-Subpopulationen identifiziert, die IL-22 produzieren können. Im Weiteren stellten wir fest, dass IL-20 und IL-24 - im Gegensatz zu IL-22 - sowohl durch Gewebszellen wie Keratinozyten als auch einige Immunzellpopulationen produziert werden können. Unter den humanen Immunzellen werden diese zwei Zytokine durch aktivierte dendritische Zellen (IL-20), Monozyten/Makrophagen (IL-20 und IL-24), und naive T-Zellen (IL-24) gebildet. Der Fakt, dass jedes dieser Zytokine durch ein begrenztes Spektrum an Produzenten exprimiert wird, das sich jedoch zwischen den drei Zytokinen unterscheidet, könnte biologisch sehr bedeutend sein. Es ermöglicht dem Immunsystem auf sehr unterschiedliche Reize mit der Produktion eines IL-22R1-Liganden zu antworten. Die Expression des IL-22R1 definiert, welche Zellen durch entsprechende Rezeptorkomplexe aktiviert werden können. Bei Beginn entsprechender Untersuchungen erwarteten wir eine Expression von IL-22R1 durch einige bzw. mehrere unterschiedliche Immunzellenpopulationen. Zu unserer Überraschung stellten wir jedoch fest, dass die Vielzahl der durch uns untersuchten Immunzelltypen weder im ruhenden noch im aktivierten Zustand IL-22R1 exprimieren. Passend dazu beeinflusste IL-22 die analysierten Funktionen der Immunzellen weder in vitro noch in vivo. Bei den nachfolgenden Analysen entdeckten wir eine deutliche IL-22R1-Expression in Geweben, die den menschlichen Organismus gegenüber der Umwelt abgrenzen bzw. viele epitheliale Zellen beinhalten. Dazu gehören vor allen die Haut, der Magen-Darm-Trakt, die Lunge, die Niere, der Pankreas und die Leber. Die anschließenden detaillierten Analysen der einzelnen Zellpopulationen der Haut offenbarten, dass Keratinozyten die höchste IL-22R1-Expression aufweisen. Untersuchungen zu IL-10R2 und IL-20R2, die wie oben beschrieben mit IL-22R1 zur Vermittlung der Effekte von IL-22 bzw. IL-20/IL-24 interagieren, sind ebenfalls stark in der Haut und durch Keratinozyten exprimiert. Unsere Entdeckung, dass einzelne Gewebszelltypen wie die epithelialen Zellen und nicht die Immunzellen die IL-22R1-exprimierenden Zellen sind, scheint rückblickend insbesondere aus zwei Gründen bedeutsam zu sein. Diese Erkenntnis fokussierte die nachfolgende Forschungstätigkeit zu den Effekten dieser Zytokine auf entsprechende Gewebszellen und ermöglichte damit eine schnellere und effizientere Generierung von Erkenntnissen. Darüber hinaus beschrieben wir damit die Existenz eines neuen Typs von Interleukinen: Interleukine, die durch Immunzellen produziert werden, jedoch scheinbar ausschließlich auf Gewebszellen wirken. Die durch uns und andere Gruppen generierten Daten zeigen an, dass es sich bei IL-22R1 um ein vielversprechendes therapeutisches Zielmolekül handelt. Einerseits dürfte die Minimierung seiner Aktivität (z. B. durch anti-IL-22R1-Antikörper, welche die Interaktion zwischen dieser Rezeptorkette und ihren drei Liganden verhindern) zu direkter Reduktion der psoriatischen epidermalen Veränderungen führen. Bedeutend dürfte in diesem Kontext die oben beschriebene, durch uns entdeckte begrenzte Anzahl an Zelltypen, die diese Rezeptorkette tragen, insbesondere seine fehlende Expression durch Immunzellen, sein. Damit wäre ein solcher Ansatz mit wenigen unerwünschten Reaktionen verbunden und liefert damit gewisse Vorteile gegenüber Therapien wie anti-TNF-a, anti-IL-17A und anti-p19. Dennoch glaube ich nicht, dass eine anti-IL-22R1-Therapie zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis bei Erwachsenen demnächst entwickelt wird. Im Fall von Kindern und Jugendlichen dürfte dies jedoch anders sein. Bei diesen besteht bei jahrelanger Applikation von z. B. anti-p19-Antikörpern die Gefahr einer gestörten Entwicklung der protektiven Immunität, wodurch eine Alternative ohne Einfluss auf das Immunsystem sinnvoll erscheint. Die andere Möglichkeit der therapeutischen Nutzung der Erkenntnisse zu IL-22R1 wäre die Stimulierung dieses Rezeptors, um die Regeneration von epithelialen Geweben zu fördern. Tatsächlich ist die IL-22R1-vermittelte Hemmung der Differenzierung der epithelialen Zellen mit einer Überführung dieser Zellen in einen regenerativen Zustand verbunden. Auch demonstrieren einige unserer weiteren Arbeiten und spannende Arbeiten anderer Gruppen, dass IL-22 die Schädigung epithelialer Zellen unabhängig der konkreten Noxen deutlich minimiert. Mögliche Indikationen für die therapeutische IL-22R1-Aktivierung wären somit beispielsweise Leberschädigung, graft-versus-host disease (GvHD), chronische kutane Wunden und Pankreas-/Nieren-Transplantation (im Detail beschrieben in unserem Review: Sabat et al.: „Therapeutic opportunities of the IL-22-IL-22R1 system“; Nature reviews. Drug discovery). Eine entsprechende IL-22R1-Aktivierung könnte durch eine systemische Applikation von IL-22 erreicht werden. In der Tat wird aktuell eine Phase-IIa-Studie mit therapeutischer Applikation von IL-22 bei akuter gastrointestinaler GvHD durchgeführt

Deciphering the role of interleukin-22 in metabolic alterations

Inflammatory processes and metabolic alterations are supposed to substantially interact. Recently, cumulating reports describe a profound role of interleukin(IL)-22 in this relationship. IL-22 is a particular kind of immune mediator that is produced by certain lymphocyte populations and regulates the function of several tissue cells but not immune cells. So far, IL-22 was known to plays a fundamental role in the elimination of bacterial infections at border surfaces of the body and to protect tissues from damage. This research highlight article arranges the facts regarding the effects of IL-22 in the context of adiposity and metabolic alterations and postulates a new function of the immune system

Effects of margin-parallel shortening and density contrasts on back-arc extension during subduction: Experimental insights and possible application to Anatolia

International audienceSo as to investigate the parameters influencing subduction and back-arc extension, we have done three series of laboratory experiments (32 in all) on physical models. Each model consisted of adjacent oceanic and continental plates, floating on an asthenosphere. In experiments of Series A, a wide rigid piston, moving horizontally, controlled the rate of convergence of the oceanic and continental plates, whereas, in Series B or C, a wide or narrow piston produced lateral compression, parallel to the continent-ocean boundary (COB) and perpendicular to the subduction direction. The parameters that we tested were (1) the velocity of plate convergence (Series A), (2) the width of the compressing piston (Series B and C), and (3) the density ratio between oceanic and continental plates (Series B and C). This density ratio was a key factor. For a ratio of 1.4, the amount of extension in the continental plate increased regularly throughout time; for a ratio of 1.3, the extension remained small, until the piston stopped moving laterally; and for a ratio of 1.1, there was little or no extension. The width of the compressing piston had a smaller effect, although a narrow piston provided more space, into which the continental plate could extend. One possible application of our models is to Anatolia. Despite similar geological settings, the areas north of the Hellenic and Cyprus subduction zones differ, in that extension is large in the former and much smaller in the latter. We suggest that one of the main driving forces for Aegean extension may have been a high density ratio between subducting oceanic lithosphere and a Hellenic-Balkanic upper plate

Phytotherapeuthics Affecting the IL-1/IL-17/G-CSF Axis: A Complementary Treatment Option for Hidradenitis Suppurativa?

Hidradenitis suppurativa (HS; also designated as acne inversa) is a chronic inflammatory disease characterized by painful skin lesions that occur in the axillary, inguinal, gluteal and perianal areas of the body. These lesions contain recurring deep-seated, inflamed nodules and pus-discharging abscesses and fistulas. Affecting about 1% of the population, this common disease has gained appropriate clinical attention in the last years. Associated with numerous comorbidities including metabolic syndrome, HS is considered a systemic disease that severely impairs the quality of life and shortens life expectancy. Therapeutic options for HS are limited, comprising long-term antibiotic treatment, the surgical removal of affected skin areas, and neutralization of TNF-alpha, the only approved systemic treatment. Novel treatment options are needed to close the therapeutic gap. HS pathogenesis is increasingly better understood. In fact, neutrophilic granulocytes (neutrophils) seem to be decisive for the development of the purulent destructive skin inflammation in HS. Recent findings suggest a key role of the immune mediators IL-1 beta, IL-17A and G-CSF in the migration into and activation of neutrophils in the skin. Although phytomedical drugs display potent immunoregulatory properties and have been suggested as complementary therapy in several chronic disorders, their application in HS has not been considered so far. In this review, we describe the IL-1/IL-17/G-CSF axis and evaluate it as potential target for an integrated phytomedical treatment of HS

The herbal extract EPs® 7630 increases the antimicrobial airway defense through monocyte-dependent induction of IL-22 in T cells

The phytotherapeutic compound EPs® 7630, an extract manufactured from Pelargonium sidoides roots, is frequently used for the treatment of airway infections. Nevertheless, the knowledge of the mode of action of EPs® 7630 is still sparse. Our study aimed at further elucidating the underlying pharmacological mechanisms by focusing on antimicrobial defense mechanisms of EPs® 7630. While investigating the influence of EPs® 7630 on lymphokine production by PBMCs, we found that EPs® 7630 is a novel inducer of IL-22 and IL-17. This cytokine-inducing effect was most pronounced for IL-22 and clearly dose-dependent starting from 1 μg/ml of the extract. Furthermore, EPs® 7630 pretreatment selectively enhanced the IL-22 and IL-17 production capacity of CD3/28-activated PBMCs while strongly limiting the IFN-γ production capacity of innate lymphoid cells. The relevance of EPs® 7630-induced IL-22 production was proven in vitro and in vivo, where IL-22 provoked a strong increase of the antimicrobial protein S100A9 in lung epithelial cells and pulmonary tissue, respectively. A detailed analysis of IL-22 induction modi revealed no direct influence of EPs® 7630 on the basal or anti-CD3/CD28 antibody-induced IL-22 production by CD4+ memory T cells. In fact, EPs® 7630-induced IL-22 production by CD4+ memory T cells was found to be essentially dependent on soluble mediators (IL-1/IL-23) as well as on direct cellular contact with monocytes. In summary, our study reveals a new immune-modulating function of EPs® 7630 that might confer IL-22 and IL-17-induced protection from bacterial airway infection. KEY MESSAGES: EPs® 7630 selectively strengthens IL-22 and IL-17 production of memory T cells. EPs® 7630 limits the IFN-y production capacity of innate lymphoid cells. EPs® 7630-caused IL-22 production by T cells is essentially dependent on monocytes. IL-22 increase antimicrobial proteins (AMPs) in airway epithelium. EPs® 7630 might protect against airway infection by induction of AMP-inducers

Long-Range C–H Bond Activation by Rh^(III)-Carboxylates

Traditional C–H bond activation by a concerted metalation–deprotonation (CMD) mechanism involves precoordination of the C–H bond followed by deprotonation from an internal base. Reported herein is a “through-arene” activation of an uncoordinated benzylic C–H bond that is 6 bonds away from a Rh^(III) ion. The mechanism, which was investigated by experimental and DFT studies, proceeds through a dearomatized xylene intermediate. This intermediate was observed spectroscopically upon addition of a pyridine base to provide a thermodynamic trap

Prevalence and factors associated with sleep disturbance in adult patients with psoriasis

Background: Sleep, which is crucial for restoring of physiological functions and health, is reportedly impaired in psoriasis. The role of different potential sleep confounding factors, including detailed pruritus characteristics, and the complex interplay between psychological variables (anxiety and depression), pruritus and sleep disturbance in psoriasis remain insufficiently investigated. Objectives: To investigate sleep characteristics and to identify clinical, demographic and psychological factors associated with sleep disturbance in psoriasis. Methods: This cross-sectional study included 334 psoriasis patients (response rate 86%) and 126 control subjects (response rate 82%). Measures included sleep quality [Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)], psoriasis severity, pruritus characteristics, including average pruritus intensity [visual analogue scale (VAS)], severity of comorbidities, anxiety and depression (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) and quality of life (Dermatology Life Quality Index - DLQI, and Short Form 12 - SF12). Results: Fifty-nine per cent of patients and 34% of control subjects (P 5). Patients slept 1 h less than control subjects (median 6 vs. 7 h, P < 0.001). Patients without pruritus had less impaired sleep (global PSQI) than patients with strong (P < 0.001) and very strong pruritus (P < 0.001). Anxiety (HADS-A) and depression (HADS-D) levels were the strongest predictors of sleep impairment, followed by pruritus exacerbation at night, age, female sex, pruritus exacerbation in the morning, average pruritus intensity (VAS), diagnosed depression and gastroesophageal reflux disease, altogether explaining 32%-37% of the variance in global sleep quality. Both anxiety (HADS-A) and depression (HADS-D) were significant mediators explaining the association between pruritus intensity (VAS) and sleep impairment in 42% and 37% respectively. Conclusions: Sleep disturbance in patients with psoriasis is highly prevalent. Patients with psoriasis should be assessed for sleep impairment, pruritus, anxiety and depression. Reduction in pruritus should be considered as an important therapeutic goal, along with therapies aimed at reducing anxiety and depression

A Potential Link to Skin Destruction and Metabolic Alterations

Acne inversa (AI; also designated as hidradenitis suppurativa) is a chronic inflammatory disease with still unknown pathogenesis that affects the intertriginous skin of perianal, inguinal, and axillary sites. It leads to painful nodules, abscesses, and fistulas with malodorous secretion and is frequently associated with metabolic alterations. Here, we demonstrate that one of the most highly upregulated molecules in AI lesions is matrix metalloproteinase 8 (MMP8), an enzyme specialized in the degradation of extracellular matrix components and the HDL component apolipoprotein A-I. Granulocytes, which were present in AI lesions, secreted high amounts of MMP8 especially after TNF-α stimulation. Furthermore, activated fibroblasts but not keratinocytes were found to express MMP8. The high lesional MMP8 levels were accompanied by elevated blood levels that positively correlated with TNF-α blood levels and disease severity assessed by Sartorius score, especially with the number of regions with inflammatory nodules/abscesses and fistulas. Additionally, we found a negative correlation between blood MMP8 and HDL- cholesterol levels, suggesting a contributory role of MMP8 in metabolic alterations in AI. In summary, we demonstrate elevated MMP8 levels in AI lesions, suggest their role in skin destruction and metabolic alterations, and recommend the use of MMP8 as blood biomarker for AI disease activity assessment

Synthesis, Structure, and Characterization of Cu4S10(4-methylpyridine)4

The title compound, Cu4S10(4-methylpyridine)(sub 4) (dot) 4-methylpyridine was prepared by three different reactions: the oxidation of copper powder by sulfur and the reaction of copper (I) sulfide (or CuBr (dot) SMe2) with excess sulfur, both in the coordinating solvent, 4-methylpyridine. Red crystals of the compound obtained by layering with hexanes were subjected to single crystal X-ray diffraction. The structure was refined to R = 0.026 and R(sub w) = 0.036 in a space group P1bar (No. 2), with Z = 2, a = 13.983 (2) A, b = 15.384 (2) A, c = 9.660 (1) A, alpha = 93.87 (1)deg., beta = 93.38 (1)deg., gamma = 99.78 (1)deg., V = 2037.9 (9) A(exp 3). The compound has approximate S(sub 4) symmetry and consists of two pentasulfide chains linking four Cu(I) ions, each with a corrdinating 2-methylpyridine. The infrared spectrum was dominated by absorption due to coordinated 4-methylpyridine with several low-energy peaks attributable to S-S stretches, which were also observed by Raman spectroscopy. A featureless electronic absorption spectrum yielded a single peak in the near ultraviolet upon computer enhancement (lambda = 334 nm, epsilon = 10,000), most likely an intraligand transition. Cyclic voltammetry indicates that the polysulfide complex undergoes irrversible oxidation and reduction at +0.04 and -0.34 V vs. SCE, respectively, at 298 K in 4-methylpyridine when swept at 20 mV/sec. The electrochemical behavior was unvaried even at sweep rates as high as 100 V/sec

Characterization of an Ex Vivo Skin Model for the Assessment of Dexamethasone-Loaded Core Multishell-Nanocarriers

Standard experimental set-ups for the assessment of skin penetration are typically performed on skin explants with an intact skin barrier or after a partial mechanical or chemical perturbation of the stratum corneum, but they do not take into account biochemical changes. Among the various pathological alterations in inflamed skin, aberrant serine protease (SP) activity directly affects the biochemical environment in the superficial compartments, which interact with topically applied formulations. It further impacts the skin barrier structure and is a key regulator of inflammatory mediators. Herein, we used short-term cultures of ex vivo human skin treated with trypsin and plasmin as inflammatory stimuli to assess the penetration and biological effects of the anti-inflammatory drug dexamethasone (DXM), encapsulated in core multishell-nanocarriers (CMS-NC), when compared to a standard cream formulation. Despite a high interindividual variability, the combined pretreatment of the skin resulted in an average 2.5-fold increase of the transepidermal water loss and swelling of the epidermis, as assessed by optical coherence tomography, as well as in a moderate increase of a broad spectrum of proinflammatory mediators of clinical relevance. The topical application of DXM-loaded CMS-NC or DXM standard cream revealed an increased penetration into SP-treated skin when compared to untreated control skin with an intact barrier. Both formulations, however, delivered sufficient amounts of DXM to effectively suppress the production of interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) and Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP). In conclusion, we suggest that the herein presented ex vivo inflammatory skin model is functional and could improve the selection of promising drug delivery strategies for anti-inflammatory compounds at early stages of development. View Full-Tex