Role of PI3K/AKT/mTOR pathway in breast cancer tumor progression

Antecedentes: El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común en mujeres y unade las primeras causas de muerte por cáncer en el mundo. A pesar de los avances en eldiagnóstico y en el tratamiento para esta enfermedad, un alto porcentaje de los tumoresprogresan y metastatizan en órganos distantes. PI3K/AKT/mTOR es la vía mutada conmayor frecuencia en tumores sólidos; alrededor del 70% de los tumores de mamapresentan alguna mutación en esta vía, lo cual se asocia con un peor pronóstico yresistencia a la terapia endócrina, contra HER-2, radio y quimioterapia. Existen tresisoformas para Akt: AKT1, AKT2 y AKT3, con discrepancias sobre sus funcionesespecíficas. Objetivo: El objetivo de este trabajo fue estudiar el rol diferencial de AKT1y AKT2 en los procesos de proliferación, migración e invasión celular a lo largo de laprogresión tumoral en cáncer de mama. Antecedentes: En trabajos previos dellaboratorio utilizando un modelo de carcinomas mamarios murinos habíamosdemostrado que la sobreactivación de la isoforma AKT1 era capaz de inducir elcrecimiento tumoral hormono-independiente. Los tumores generados resultaron ser másdiferenciados que los tumores de los que derivaron, con formación de estructurasductales y mayor expresión de citoqueratina 8 y laminina I, y menor expresión decitoqueratina 14. Metodología: Para extrapolar los resultados obtenidos en otrosmodelos experimentales, utilizamos tres líneas celulares humanas de cáncer de mama (IBH-7, IBH-6 y T47D), analizamos el efecto de sobreactivar o silenciar específicamentecada isoforma sobre el fenotipo tumoral en cultivo y en xenotransplantes. Resultados: En las líneas celulares IBH-7 e IBH-6 demostramos que AKT1 induce el crecimiento detumores mamarios, a través de la activación de la proteína ribosomal S6 y el aumento enla expresión de ciclina D1. Además, la sobreactivación de AKT1 induce el crecimientotumoral hormono-independiente a través de la fosforilación de receptores hormonalesen ausencia de agergado exógeno de hormona. En consecuencia, la sobreactivación de AKT1 fue capaz de inducir resistencia al tratamiento con ICI182780 (Fulvestrant), unantagonista del receptor de estrógenos. Coincidente con los antecedentes mencionados,el fenotipo tumoral obtenido con la sobreactivación de AKT1 es de tipo glandulardiferenciado, con aumento en la expresión de las proteínas luminales E-cadherina ylaminina-I. Sorprendentemente, el silenciamiento de AKT1 endógeno disminuyó laproliferación e incrementó la migración e invasión celular in vitro a través de la induccióndel eje β1-integrina/FAK/MMP9, e in vivo, siendo los tumores resultantes altamenteinfiltrantes. Por otro lado, la sobreactivación de AKT2 también indujo tumores concaracterísticas infiltrantes pero sin modificar el crecimiento tumoral. Por el contrario, elsilenciamiento de AKT2 endógeno disminuyó la motilidad celular en cultivo, regulandoproteínas del citoesqueleto como F-actina y vimentina. El grado de invasión de losxenotransplantes IBH-6 y T47D con distintos niveles de AKT1 y AKT2 se asoció con lapérdida en la expresión de E-cadherina y un aumento en la expresión de vimentina,marcadores de progresión tumoral. Encontramos además que el silenciamiento de AKT1induce un aumento en la expresión de AKT2 endógeno, sugiriendo una regulación entreisoformas. Por último, en un ensayo preliminar encontramos que el tratamiento coninhibidores de PI3K/AKT/mTOR si bien disminuye el crecimiento tumoral, aumenta laincidencia de metástasis pulmonares. Este resultado puede ser relevante en el diseño deterapias con inhibidores específicos de dicha vía. En conjunto, nuestros resultadosmuestran funciones diferentes, y en algunos casos opuestas, para AKT1 y AKT2 en laprogresión del cáncer de mama. Demostramos que AKT1 tiene un rol relevante en elcrecimiento tumoral, regulando proteínas involucradas en la sobrevida y proliferacióncelular y activando en forma ligando-independiente los receptores hormonales, estoúltimo conlleva a la adquisición de resistencia a la terapia endócrina. En un estadiotumoral más avanzado, tanto la disminución de AKT1 a través de la activación del ejeβ1-integrina/FAK/MMP9, como el aumento de AKT2 a través de la regulación delcitoesqueleto de actina, llevarían a una mayor agresividad tumoral dada por un aumentode la invasión celular. Conclusión: En base a nuestros resultados, proponemos que tantola pérdida de AKT1 como la ganancia de AKT2 podrían ser consideradas comobiomarcadores para clasificar a los tumores mamarios con características más agresivas. La relevancia de nuestro trabajo radica en el análisis exhaustivo de la función de la vía PI3K/AKT/mTOR, diferenciando el rol particular de AKT1 y AKT2 y de sus proteínastarget downstream, que a futuro podría aplicarse en el diseño de terapias dirigidas a cada tipoy estadio tumoral para lograr un mayor efecto terapéutico.Background: Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer and the leadingcause of cancer death among females worldwide. Despite the early diagnosis and theimprovement in the treatments, a considerable amount of tumors progress andmetastasize. PI3K/AKT/mTOR is the most frequently mutated pathway in solidtumors; approximately 70% of breast tumors display an activating mutation in onecomponent of the pathway, and it is associated with a poor outcome and resistance toconventional therapy. There are three AKT isoforms: AKT1, AKT2 and AKT3, withdifferent specific functions. Specific aims: The main aim of this thesis was to study thespecific role of AKT1 and AKT2 during proliferation, cell migration and invasionthrough breast cancer progression. Background: We have previously demonstrated that AKT1 overactivation was sufficient to induce hormone-independent breast tumorgrowth. The resultant tumors were differentiated, with high levels of cytokeratin 8 andlaminin-I and low levels of cytokeratin 14 expression. Methodology: In this study, weused three human breast cancer cell lines, IBH-7, IBH-6 and T47D and we analyzed theeffect of up- or downregulation of AKT1 or AKT2 on tumor phenotype, in culture andin xenografts. Results: We demonstrated that AKT1 induced tumor growth throughribosomal S6 protein and cyclin D1 increase. Moreover, AKT1 upregulation lead tohormone-receptors activation, even in the absence of exogenous hormone supply. Consequently, AKT1 overexpression induced resistance to the estrogen receptordownregulator, ICI182780 (Fulvestrant). Moreover, AKT1 overexpressing tumorsdisplayed glandular differentiation, with high levels of E-cadherin and laminin-I. AKT1silencing decreased cell proliferation and, surprisingly, increased cell migration andinvasion in cell culture, through the β1-integrin/FAK/MMP9 axe. Besides, silenced AKT1 tumors were highly invasive of the adjacent adipose and muscle tissue, andinduced lung metastasis. On the other hand, AKT2 overactivation also induced moreinvasive tumors and lung metastasis, with no changes in tumor growth although. On theopposite, AKT2 downregulation decreased motility in cell culture, by regulatingcitoskeleton proteins as F-actin and vimentin. We also found that AKT1 silencinginduced an upregulation in AKT2 expression, suggesting a cross regulation between thetwo isoforms. Finally, in a preliminary study we found that PI3K/AKT/mTORinhibitors are capable of decreasing breast tumor size but of inducing more aggressivetumors and lung metastasis. This effect could have great implications in the managementof new targeted therapies against the pathway. Altogether, our results clearly showdifferent, and in some cases opposite roles for AKT1 and AKT2 isoforms in breastcancer progression. We demonstrated that AKT1 has a relevant role in tumor growth,through the regulation of proteins involved in cell survival and proliferation, and troughthe activation of hormone receptors, ultimately leading to endocrine resistance. On theother hand, the downregulation of AKT1, as well as the upregulation of AKT2, canincrease cell invasion and tumor aggressiveness. Conclusion: We propose that AKT1loss and/or AKT2 gain should be considered as biomarkers to better classify invasivemammary tumors. The relevance of this work is the deep analyses of PI3K/AKT/mTOR pathway, differentiating AKT1 and AKT2 functions, and itsdownstream proteins in breast cancer progression, which could be useful in the future todesign targeted therapies for each tumor type and stage.Fil: Riggio, Marina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina

AKT1 and AKT2 isoforms play distinct roles during breast cancer progression through the regulation of specific downstream proteins

The purpose of this study was to elucidate the mechanisms associated with the specific effects of AKT1 and AKT2 isoforms in breast cancer progression. We modulated the abundance of specific AKT isoforms in IBH-6 and T47D human breast cancer cell lines and showed that AKT1 promoted cell proliferation, through S6 and cyclin D1 upregulation, but it inhibited cell migration and invasion through β1-integrin and focal adhesion kinase (FAK) downregulation. In contrast, AKT2 promoted cell migration and invasion through F-actin and vimentin induction. Thus, while overexpression of AKT1 promoted local tumor growth, downregulation of AKT1 or overexpression of AKT2 promoted peritumoral invasion and lung metastasis. Furthermore, we evaluated The Cancer Genome Atlas (TCGA) dataset for invasive breast carcinomas and found that increased AKT2 but not AKT1 mRNA levels correlated with a worse clinical outcome. We conclude that AKT isoforms play specific roles in different steps of breast cancer progression, with AKT1 involved in the local tumor growth and AKT2 involved in the distant tumor dissemination, having AKT2 a poorer prognostic value and consequently being a worthwhile target for therapy.Fil: Riggio, Marina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Perrone, Maria Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Polo, Maria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rodriguez, Maria Jimena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: May, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Universidad Nacional de La Plata; ArgentinaFil: Lanari, Claudia Lee Malvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Novaro, Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Targeting mTOR to overcome resistance to hormone and CDK4/6 inhibitors in ER-positive breast cancer models

Cancer; Cell biologyCàncer; Biologia cel·lularCáncer; Biología celularResistance to therapy remains a major obstacle in cancer management. Although treatment with hormone and CDK4/6 inhibitors is successful in luminal breast cancer, resistance to these treatments is frequent, highlighting the need for novel therapeutic strategies to delay disease progression and improve patient survival. Here, we assessed the mechanisms of acquired resistance using T47D and MCF-7 tamoxifen- and palbociclib-resistant cell-line variants in culture and as xenografts, and patient-derived cells (PDCs) obtained from sensitive or resistant patient-derived xenografts (PDXs). In these models, we analyzed the effect of specific kinase inhibitors on survival, signaling and cellular aggressiveness. Our results revealed that mTOR inhibition is more effective than PI3K inhibition in overcoming resistance, irrespective of PIK3CA mutation status, by decreasing cell proliferation and tumor growth, as well as reducing cell migration and stemness. Moreover, a combination of mTOR and CDK4/6 inhibitors may prevent pathway reactivation downstream of PI3K, interfering with the survival of resistant cells and consequent tumor escape. In conclusion, we highlight the benefits of incorporating mTOR inhibitors into the current therapy in ER + breast cancer. This alternative therapeutic strategy not only enhances the antitumor response but may also delay the emergence of resistance and tumor recurrence.This work was supported by CONICET, ANPCYT (Grants PICT2509 & PICT0345), Instituto Nacional del Cáncer (Grants 2016 & 2018), Fundación Williams, Fundación Bunge & Born (Oster Grant) (Argentina); Instituto de Salud Carlos III (Grants PI20/00892 & CPII19/0033), Ministerio de Economía y Competitividad (FJCI-2015-25412) (Spain)

Programming Abstractions for Software–Defined Wireless Networks

Software-Defined Networking (SDN) has received, in the last years, significant interest from the academic and the industrial communities alike. The decoupled control and data planes found in an SDN allows for logically centralized intelligence in the control plane and generalized network hardware in the data plane. Although the current SDN ecosystem provides a rich support for wired packet-switched networks, the same cannot be said for wireless networks where specific radio data-plane abstractions, controllers, and programming primitives are still yet to be established. In this work, we present a set of programming abstractions modeling the fundamental aspects of a wireless network, namely state management, resource provisioning, network monitoring, and network reconfiguration. The proposed abstractions hide away the implementation details of the underlying wireless technology providing programmers with expressive tools to control the state of the network. We also present a Software-Defined Radio Access Network Controller for Enterprise WLANs and a Python--based Software Development Kit implementing the proposed abstractions. Finally, we experimentally evaluate the usefulness, efficiency and flexibility of the platform over a real 802.11-based WLAN

AKT1 and AKT2 isoforms play distinct roles during breast cancer progression through the regulation of specific downstream proteins

The purpose of this study was to elucidate the mechanisms associated with the specific effects of AKT1 and AKT2 isoforms in breast cancer progression. We modulated the abundance of specific AKT isoforms in IBH-6 and T47D human breast cancer cell lines and showed that AKT1 promoted cell proliferation, through S6 and cyclin D1 upregulation, but it inhibited cell migration and invasion through β1-integrin and focal adhesion kinase (FAK) downregulation. In contrast, AKT2 promoted cell migration and invasion through F-actin and vimentin induction. Thus, while overexpression of AKT1 promoted local tumor growth, downregulation of AKT1 or overexpression of AKT2 promoted peritumoral invasion and lung metastasis. Furthermore, we evaluated The Cancer Genome Atlas (TCGA) dataset for invasive breast carcinomas and found that increased AKT2 but not AKT1 mRNA levels correlated with a worse clinical outcome. We conclude that AKT isoforms play specific roles in different steps of breast cancer progression, with AKT1 involved in the local tumor growth and AKT2 involved in the distant tumor dissemination, having AKT2 a poorer prognostic value and consequently being a worthwhile target for therapy.Facultad de Ciencias Naturales y MuseoCentro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicada

AKT1 and AKT2 isoforms play distinct roles during breast cancer progression through the regulation of specific downstream proteins

The purpose of this study was to elucidate the mechanisms associated with the specific effects of AKT1 and AKT2 isoforms in breast cancer progression. We modulated the abundance of specific AKT isoforms in IBH-6 and T47D human breast cancer cell lines and showed that AKT1 promoted cell proliferation, through S6 and cyclin D1 upregulation, but it inhibited cell migration and invasion through β1-integrin and focal adhesion kinase (FAK) downregulation. In contrast, AKT2 promoted cell migration and invasion through F-actin and vimentin induction. Thus, while overexpression of AKT1 promoted local tumor growth, downregulation of AKT1 or overexpression of AKT2 promoted peritumoral invasion and lung metastasis. Furthermore, we evaluated The Cancer Genome Atlas (TCGA) dataset for invasive breast carcinomas and found that increased AKT2 but not AKT1 mRNA levels correlated with a worse clinical outcome. We conclude that AKT isoforms play specific roles in different steps of breast cancer progression, with AKT1 involved in the local tumor growth and AKT2 involved in the distant tumor dissemination, having AKT2 a poorer prognostic value and consequently being a worthwhile target for therapy.Facultad de Ciencias Naturales y MuseoCentro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicada

Crescimento do câncer de mama receptor de hormônio dependente: contribuições de um modelo experimental

Si bien los estrógenos han demostrado tener un rol protagónico en el cáncer de mama, hoy se sabe que la progesterona, así como sus derivados sintéticos, ejercen roles proliferativos tanto en la glándula mamaria normal como neoplásica. Utilizando un modelo experimental de cáncer mamario murino, iniciado en la Academia Nacional de Medicina y trasladado al IBYME en el año 1995, demostramos la importancia de los fibroblastos asociados a tumor en la provisión de factores de crecimiento que activan en forma ligando-independiente a los receptores de progesterona (RPs) en las células tumorales. En este artículo mencionamos la importancia por un lado de la proporción de isoformas del RP en la determinación de la respuesta al tratamiento hormonal, y por otro, los mecanismos por los cuales el factor de crecimiento fibroblástico 2 (FGF2) estromal participaría en el crecimiento tumoral imitando la acción de la hormonaIt is well known that estrogens are key players regulating breast cancer growth. In addition, there is compelling evidence pointing out that progestins induce proliferative effects in normal and in neoplastic mammary glands. Using a murine breast cancer model, first developed in the National Academy of Medicine in Buenos Aires, and then moved to the IBYME in 1995, we demonstrated that carcinoma associated fibroblasts provide growth factors such as fibroblast growth factor 2 (FGF2), which are involved in the ligand independent activation of progesterone receptors (PR) of tumor cells. This article briefly describes, on one hand, the relevance of the evaluation of the PR isoform ratio to predict hormone responsiveness, and on the other hand, the mechanisms by which stromal FGF2 mimics the effects of progesterone to stimulate tumor growth.Embora os estrógenos tenham demonstrado ter um papel protagônico no câncer de mama, hoje se sabe que a progesterona, bem como seus derivados sintéticos, exerce papéis proliferativos tanto na glândula mamária normal quanto neoplá- sica. Utilizando um modelo experimental de câncer mamário murino, iniciado na Academia Nacional de Medicina e trasladado ao IBYME no ano 1995, demonstramos a importância dos fibroblastos associados a tumor na provisão de fatores de crescimento que ativam em forma ligando-independente os receptores de progesterona (RPs) nas células tumorais. Neste artigo mencionamos a importância, de um lado, da proporção de isoformas do RP na determinação da resposta ao tratamento hormonal, e do outro, dos mecanismos pelos quais o fator de crescimento fibroblástico 2 (FGF2) estromal participaria no crescimento tumoral imitando a ação do hormônio.Fil: Lanari, Claudia Lee Malvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Novaro, Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Lamb, Caroline Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Fabris, Victoria Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Rojas, Paola Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Giulianelli, Sebastian Jesus. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gorostiaga, Maria Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Wargon, Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Guillardoy, Tomás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Polo, Maria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Riggio, Marina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Sequeira, Gonzalo Ricardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Sahores, Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Pampena, María Betina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Molecular mechanisms underlying AMH elevation in hyperoestrogenic states in males

Anti-Müllerian hormone (AMH) is secreted by Sertoli cells of the testes from early fetal life until puberty, when it is downregulated by androgens. In conditions like complete androgen insensitivity syndrome (CAIS), AMH downregulation does not occur and AMH increases at puberty, due in part to follicle-stimulating hormone (FSH) effect. However, other conditions like Peutz-Jeghers syndrome (PJS), characterised by low FSH, also have increased AMH. Because both CAIS and PJS may present as hyperoestrogenic states, we tested the hypothesis that oestradiol (E2) upregulates AMH expression in peripubertal Sertoli cells and explored the molecular mechanisms potentially involved. The results showed that E2 is capable of inducing an upregulation of endogenous AMH and of the AMH promoter activity in the prepubertal Sertoli cell line SMAT1, signalling through ERα binding to a specific ERE sequence present on the hAMH promoter. A modest action was also mediated through the membrane oestrogen receptor GPER. Additionally, the existence of ERα expression in Sertoli cells in patients with CAIS was confirmed by immunohistochemistry. The evidence presented here provides biological plausibility to the hypothesis that testicular AMH production increases in clinical conditions in response to elevated oestrogen levels.Fil: Valeri, Clara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Lovaisa, María M.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Racine, Chrystèle. Inserm; FranciaFil: Edelsztein, Nadia Yasmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Riggio, Marina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Giulianelli, Sebastian Jesus. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Centro Nacional Patagónico. Instituto de Biología de Organismos Marinos; ArgentinaFil: Venara, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bedecarras, Patricia Gladys. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ballerini, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: di Clemente, Nathalie. Inserm; FranciaFil: Lamb, Caroline Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schteingart, Helena Fedora. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

AKT1 and AKT2 isoforms play distinct roles during breast cancer progression through the regulation of specific downstream proteins

The purpose of this study was to elucidate the mechanisms associated with the specific effects of AKT1 and AKT2 isoforms in breast cancer progression. We modulated the abundance of specific AKT isoforms in IBH-6 and T47D human breast cancer cell lines and showed that AKT1 promoted cell proliferation, through S6 and cyclin D1 upregulation, but it inhibited cell migration and invasion through β1-integrin and focal adhesion kinase (FAK) downregulation. In contrast, AKT2 promoted cell migration and invasion through F-actin and vimentin induction. Thus, while overexpression of AKT1 promoted local tumor growth, downregulation of AKT1 or overexpression of AKT2 promoted peritumoral invasion and lung metastasis. Furthermore, we evaluated The Cancer Genome Atlas (TCGA) dataset for invasive breast carcinomas and found that increased AKT2 but not AKT1 mRNA levels correlated with a worse clinical outcome. We conclude that AKT isoforms play specific roles in different steps of breast cancer progression, with AKT1 involved in the local tumor growth and AKT2 involved in the distant tumor dissemination, having AKT2 a poorer prognostic value and consequently being a worthwhile target for therapy.Facultad de Ciencias Naturales y MuseoCentro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicada

Detection and replication of QTL underlying resistance to gastrointestinal nematodes in adult sheep using the ovine 50K SNP array

16 p.Persistence of gastrointestinal nematode (GIN) infection and the related control methods have major impacts on the sheep industry worldwide. Based on the information generated with the Illumina OvineSNP50 BeadChip (50 K chip), this study aims at confirming quantitative trait loci (QTL) that were previously identified by microsatellite ‑ based genome scans and identifying new QTL and allelic variants that are associated with indicator traits of parasite resistance in adult sheep. We used a commercial half ‑ sib population of 518 Spanish Churra ewes with available data for fecal egg counts (FEC) and serum levels of immunoglobulin A (IgA) to perform different genome scan QTL mapping analyses based on classical linkage analysis (LA), a combined linkage disequilibrium and linkage analysis (LDLA) and a genome ‑ wide association study (GWAS)This work was supported by a competitive grant from the Castilla and León regional government (Junta de Castilla y León) (Ref. LE245A12-2) and the AGL2012-34437 project funded by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (MINECO). M Atlija is a grateful grantee of a Marie Curie fellowship funded by the EC-funded Initial Training Network (ITN) NematodeSystemHealth (FP7-PEOPLE-2010-ITN Ref. 264639). B Gutiérrez-Gil is funded through the Spanish “Ramón y Cajal” Programme (RYC-2012-10230) from the MINECO.S